一种瑞美吉泮的合成方法与流程

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1.本发明涉及药物合成技术领域，具体地来说，涉及一种瑞美吉泮的合成方法。

背景技术：

2.瑞美吉泮（英文名称为rimegepant，中文名又称为瑞美戈潘或利美戈潘）是一种cgrp受体拮抗剂，一般用于成人偏头痛的急性，其化学结构式如下式所示：。
3.专利文献w02011046997a、wo2012050764a均公开了瑞美吉泮的制备方法，合成路线如下：，该合成方法中需使用叠氮化钠和三苯基膦，叠氮化钠具有毒性和爆炸性，对操作人员健康和安全生产影响很大，而三苯基膦反应会产生大量的三苯基氧膦固废，对环境很不友好。
4.公开号为cn102656159a的中国专利文献公开了cgrp受体拮抗剂即瑞美吉泮的制备方法，合成路线如下：
，该合成方法中需使用四异丙氧钛和三氧化二铝，其后处理工艺复杂，使得生产效率受到影响，不易于工业化生产。
5.公开号为cn114957247a的中国专利文献公开了rimegepant即瑞美吉泮的合成方法，合成路线如下：，该合成方法的收率一般，且需使用溴化镁乙醚，存在安全隐患，同时还需要使用大量的氨气，其对环境污染较大。
6.因此，现阶段的瑞美吉泮的合成方法，大都存在后处理复杂，生产效率和收率一般，反应安全性也一般，极易造成环境污染，不利于工业化规模生产的问题。

技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种瑞美吉泮的合成方法，以解决上述背景技术提出的现阶段的瑞美吉泮的合成方法，其后处理复杂，生产效率和收率一般，反应安全性也一般，极易造成环境污染，不利于工业化规模生产的问题。
8.为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种瑞美吉泮的合成方法，工艺路线如下：
，其中，x为氯、溴、碘中的一种。
9.进一步的，具体合成方法包括下列步骤：s1、式ⅱ化合物即(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮）在酸催化作用下，与卤代试剂发生卤代反应制备得到式ⅲ化合物即(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴，其中，式ⅱ化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1.5～3，卤代试剂为ncs、nbs、nis中的一种，式ⅱ化合物与酸的摩尔比为1:0.1～0.5，酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、乙二胺四乙酸中的一种，反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；s2、式ⅲ化合物即(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴在生物转氨酶作用下反应制备得到式ⅳ化合物即(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴，具体而言，将催化酶系加入到磷酸盐缓冲溶液中，搅拌条件下加入式ⅲ化合物的有机溶液，经过酶催化不对称还原反应生成式ⅳ化合物，其中，催化酶系为d-葡萄糖、d-葡萄糖脱氢酶、nadph和羰基还原酶ynr的组合物，四者质量比为20～50:1～3:1～3:1；磷酸盐缓冲溶液为 ph为7的磷酸钾缓冲溶液；有机溶液为二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺；s3、在催化剂、碱存在条件下，式ⅳ化合物即(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴与2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯在溶剂中发生铃木偶联反应，制备得到式
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化合物即(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基，其中，式ⅳ化合物、2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯、催化剂和碱的摩尔比为1:1.2～2.2:0.02～0.2:1.5～2.5，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、二氯二(三苯基磷)钯中的一种，碱为氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种；s4、在碱存在条件下，式
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化合物即(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基与中间体a在溶剂中经偶合反应得到式ⅰ化合物即瑞美吉泮，其中，式
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化合物、中间体a和碱的摩尔比为1:1.5:3～1:2:4，碱为叔丁醇钠、甲醇钠、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种，溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种，中间体a在公开号为cn102656159a的中国专利文献中公开。
[0010]
进一步的，步骤s1中，反应温度为20～45℃；步骤s2中，反应温度为25～35℃；步骤s3中，反应温度为60～120℃；步骤s4中，反应温度为20～80℃。
[0011]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明以式ⅱ化合物即(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮为起始原料，经卤代反应得到式ⅲ化合物，式ⅲ化合物在生物转氨酶作用下得到式ⅳ化合物，式ⅳ化合物经铃木偶联反应得到式
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化合物，式
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化合物经偶合反应制备得到瑞美吉泮，其原辅料均廉价易得，反应步骤少，后处理简单，反应条件温和，无需极冷或极热环境，有效地简化了瑞美吉泮的合成工艺，极大地提升了生产效率和收率，且无需使用溴化镁乙醚等危险化学品，反应安全性高，对环境友好，符合绿环保的要求，利于工业化规模生产；2.本发明制备的式ⅲ化合物等中间产物的反应机理简单，不易发生副反应，且在反应完毕后仅需通过简单的萃取即可得到足够纯度的产品，纯化方便。
具体实施方式
[0012]
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述。
[0013]
实施例1式ⅲ化合物（(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴）的制备：于2000ml四颈瓶中加入(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮(50g，282.17mmol)、nbs(80.35g，451.48mmol)、乙腈500ml及对甲苯磺酸(9.72g，56.43mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，tlc跟踪至反应完毕后，向反应液中加入500ml水，再加入500ml乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经500ml水洗、硫酸钠干燥后减压浓缩除去乙腈和乙酸乙酯溶剂，得淡黄油状物70.82g，收率为98.1％。
[0014]
实施例2式ⅳ化合物（(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴）的制备：将d-葡萄糖（349g）、d-葡萄糖脱氢酶 (17g)、nadph (17g）和羰基还原酶 ynr (17g)依次加入磷酸钾缓冲溶液(300ml，ph=7）中，搅拌下向反应液中加入(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴（200g）的2900ml二甲基亚砜溶液，在25℃下反应16小时后，反应液用甲基叔丁基醚萃取两次，干燥，过滤，滤液旋转蒸发，得到亮黄油状物184g，收率92%，ee值99.3%。
[0015]
实施例3：式
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化合物（(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基）的制备：将2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯 (115.3g，480.28mmo1)、(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴(82g，320.19mmo1)、磷酸钾(111.56g，640.38mmo1)和四(三苯基膦)钯(37.0g，32.02mmo1)加入到反应瓶中，然后加入1,4-二氧六环(4000ml)和水（150ml)，氮气置换3次，将反应体系加热到60℃反应16h，点板检测，反应完全，将反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯 (3000ml)和水(850ml），静置分层，有机相用饱和食盐水2000ml洗涤2次，干燥，过滤浓缩，残留物中加入甲醇回流1小时，降温抽滤，得到79.01g淡黄固体，收率85%。
[0016]
实施例4瑞美吉泮的制备：于2000ml四颈瓶中加入(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基(50g，172.41mmol)、中间体a(80.69g，258.62mmol)、无水四氢呋喃500ml及叔丁醇钠(33.14g，344.82mmol)，氮气置换，氮气保护，并在20℃下搅拌反应6小
时，tlc跟踪至反应完毕后，向反应液中加入500ml水，再加入500ml乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经500ml水洗、硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，残留物中加入190ml无水乙醇回流搅拌2小时，降温至室温抽滤，干燥得白固体84.71g，收率94％。
[0017]
实施例5式ⅲ化合物（(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴）的制备：于500ml四颈瓶中，加入(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮(50g，282.17mmol)、nbs(100.44g，564.34mmol)、二氯甲烷500ml及乙二胺四乙酸(41.24g，141.09mmol)，在45℃下搅拌反应3小时，tlc跟踪至反应完毕后，向反应液中加入500ml水，静置分层为有机相和水相，有机相经500ml水洗、硫酸钠干燥后减压浓缩除去二氯甲烷溶剂，得淡黄油状物68.65g，收率95.1％。
[0018]
实施例6式ⅳ化合物（(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴）的制备：将d-葡萄糖（449g）、d-葡萄糖脱氢酶 (23g)、nadph (27g）和羰基还原酶 ynr (22g)依次加入磷酸钾缓冲溶液(420ml， ph=7）中，搅拌下向反应液中加入(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴的4000ml n，n-二甲基甲酰胺溶液，在30℃下反应25小时后，反应液用甲基叔丁基醚萃取两次，干燥，过滤，滤液旋转蒸发，得到亮黄油状物263.2g，收率94%，ee 值99.5%。
[0019]
实施例7：式
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化合物（(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基）的制备：将2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯 (76.86g,320.19mmo1)、(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴(41g，160.1mmo1)、氟化铯 (48.64g，320.2mmo1)和醋酸钯(7.19g，32.02mmo1)加入到反应瓶中，然后加入二甲基乙酰胺(2000ml)，氮气置换3次，将反应体系加热到80℃反应16 h，点板检测，反应完全，将反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯 (3000ml)和水(2000ml），静置分层，有机相用饱和食盐水1000ml洗涤2次，干燥，过滤浓缩，残留物中加入甲醇回流1小时，降温抽滤，得到38.58g淡黄固体，收率83%。
[0020]
实施例8于2000ml四颈瓶中加入(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基(50g，172.41mmol)、中间体a(107.59g，344.82mmol)、无水n,n-二甲基甲酰胺500ml及甲醇钠(27.94g，517.23mmol)，氮气置换，氮气保护，并在80℃下搅拌反应3小时，tlc跟踪至反应完毕后，向反应液中加入500ml水，再加入500ml乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经500ml水洗、硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，残留物中加入300ml无水乙醇回流搅拌2小时，降温至室温抽滤，干燥得白固体83.87g，收率91％。
[0021]
实施例9式ⅲ化合物（(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴）的制备：于2000ml四颈瓶中加入(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮(50g，282.17mmol)、nbs(90.4g，507.91mmol)、四氢呋喃500ml及甲磺酸(41.24g，141.09mmol)，在30℃下搅拌反应5小时，tlc跟踪至反应完毕后，向反应液中加入500ml水及500ml甲基叔丁
基醚，静置分层为有机相和水相，有机相经500ml水洗、硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，得淡黄油状物69.12g，收率95.9％。
[0022]
实施例10式ⅳ化合物（(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴）的制备：将d-葡萄糖（344g）、d-葡萄糖脱氢酶 (21g)、nadph (20g）和羰基还原酶 ynr (18g)依次加入磷酸钾缓冲溶液(350ml，ph=7）中，搅拌下向反应液中加入(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮-6-溴（230g）的3200ml n，n-二甲基甲酰胺溶液，在35℃下反应32 小时后，反应液用甲基叔丁基醚萃取两次，干燥，过滤，滤液旋转蒸发，得到亮黄油状物213.9g，收率为 93%，ee 值99.5%。
[0023]
实施例11：式
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化合物（(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基）的制备：将2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯 (102g，424.9mmo1)、(9r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[b]吡啶-5-氨基-6-溴(60g，249.94mmo1)、叔丁醇钠(36.03g，374.91mmo1)和二氯二(三苯基磷)钯(26.31g，37.49mmo1)加入到反应瓶中，然后加入二甲基亚砜(3000ml)，氮气置换3次，将反应体系加热到120℃反应16h，点板检测，反应完全，将反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯 (3000ml)和水(3000ml），静置分层，有机相用饱和食盐水1000ml洗涤2次，干燥，过滤浓缩，残留物中加入甲醇回流1小时，降温抽滤，得到58.49g淡黄固体，收率86%。
[0024]
实施例12瑞美吉泮的制备：于2000ml四颈瓶中加入(5s,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-氧基-5h-环庚并[b]吡啶-5-氨基(50g，172.41mmol)、中间体a(161.38g，517.23mmol)、无水1，4-二氧六环500ml及氢化钠(16.55g，689.64mmol)，氮气置换，氮气保护，并在50℃下搅拌反应4小时，tlc跟踪至反应完毕后，向反应液中加入500ml水，再加入500ml乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经500ml水洗、硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，残留物中加入500ml无水乙醇回流搅拌2小时，降温至室温抽滤，干燥得白固体82.95g，收率90.2％。
[0025]
以下是瑞美吉泮制备的质谱和核磁氢谱数据（以实施例1-4为例）：。

技术特征：

1.一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、式ⅱ化合物在酸催化作用下，与卤代试剂发生卤代反应制备得到式ⅲ化合物；s2、式ⅲ化合物在生物转氨酶作用下反应制备得到式ⅳ化合物；s3、在催化剂、碱存在条件下，式ⅳ化合物与2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯在溶剂中发生铃木偶联反应，制备得到式
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化合物；s4、在碱存在条件下，式
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化合物与中间体a在溶剂中经偶合反应得到式ⅰ化合物；工艺路线如下：，其中，x为氯、溴、碘中的一种。2.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s1中，反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、乙二胺四乙酸中的一种，卤代试剂为ncs、nbs、nis中的一种。3.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s1中，式ⅱ化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1.5～3；式ⅱ化合物与酸的摩尔比为1:0.1～0.5。4.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s2的具体操作流程为：将催化酶系加入到磷酸盐缓冲溶液中，搅拌条件下加入式ⅲ化合物的有机溶液，经过酶催化不对称还原反应生成式ⅳ化合物。5.根据权利要求4所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s2中，催化酶系为d-葡萄糖、d-葡萄糖脱氢酶、nadph和羰基还原酶ynr的组合物，四者质量比为20～50:1～3:1～3:1；磷酸盐缓冲溶液为 ph为7的磷酸钾缓冲溶液；有机溶液为二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺。6.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s3中，式ⅳ化合物、2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯、催化剂和碱的摩尔比为1:1.2～2.2:0.02～0.2:1.5～2.5。7.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s3中，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、二氯二(三苯基磷)钯中的一种，碱为氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种。8.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s4中，式
ⅴ
化合
物、中间体a和碱的摩尔比为1:1.5:3～1:2:4。9.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s4中，碱为叔丁醇钠、甲醇钠、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种，溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。10.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮的合成方法，其特征在于，步骤s1中，反应温度为20～45℃；步骤s2中，反应温度为25～35℃；步骤s3中，反应温度为60～120℃；步骤s4中，反应温度为20～80℃。

技术总结

本发明公开了一种瑞美吉泮的合成方法，涉及药物合成技术领域，包括以下步骤：S1、(9R)-9-羟基-6,7,8,9-四氢环庚[B]吡啶-5-酮在酸催化作用下，与卤代试剂发生卤代反应制备得到式Ⅲ化合物；S2、式Ⅲ化合物在生物转氨酶作用下反应制备得到式Ⅳ化合物；S3、在催化剂、碱存在条件下，式Ⅳ化合物与2,3-二氟苯硼酸频哪醇酯在溶剂中发生铃木偶联反应，制备得到式