紫杉醇作为⼀个具有抗癌活性的⼆萜⽣物碱类化合物。
红⾖杉提取物——紫杉醇
紫杉醇因其新颖复杂的化学结构、显著的⽣物活性、全新独特的作⽤机制、奇缺的⾃然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分⼦⽣物学家的极⼤青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩⽬的抗癌新星。那么这样⼀个经典的药物究竟是怎样发现的呢？
带着这样的疑问，今天笔者就跟⼤家⼀起探究⼀下紫杉醇的开发历程。
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紫杉醇的发现和结构确证
在20世纪50年代，为了寻安全有效的抗肿瘤新药，科学家将⽬光投⼊到⾃然界中的天然产物。
1955年，美国国家癌症研究所( National Cancer Institute,NCI)成⽴了癌症化疗国家服务中⼼来为NIH以外来源的化合物提供抗肿瘤筛选服务。 此后的20年间，研究⼈员总共收集并测试了3万多个样本。
1962年8⽉，美国农业部植物学家亚瑟·巴克雷（ArthurBarclay）在华盛顿州的⼀国家森林，采集到了太平洋紫杉的树枝、树⽪和果实样本，这批样品被送到威斯康星校友研究基⾦会进⾏提取分离。证实树⽪的提物对KB细胞有毒性作⽤。 包覆胶水紫杉树
后来，北卡三⾓研究院的科学家Monroe E.Wall发现紫杉醇树⽪粗提取物对离体培养的肿瘤细胞，包括L1210和P288⽩⾎病、Walker 256⾁瘤及B16⿊⾊素瘤细胞都具有很强的抑制作⽤。
1966年，北卡三⾓研究院的Monroe E.Wall和其同事Wani分离得到了0.5g活性成分，只知道这种物质含有羟基，⼜因为是从紫杉（Taxus brevifolia）中获得的所以他们把这种物质称为紫杉醇（Taxol）。
1970年，在杜克⼤学A. Mcphail的帮助下，他们⽤X射线衍射确定了裂解产物结构，结合NMR分析，确定了紫杉醇的结构，并于1971年发表。
紫杉醇分⼦结构式
紫杉醇结构复杂，属于四环⼆萜类化合物，分⼦由3个主环构成⼆萜母核，上连1个苯基异丝氨酸侧链，有11个⼿性中⼼，有许多功能基和⽴体化学特征。
紫杉醇进⼀步的药理和作⽤机制研究
垃圾处理厂工艺流程
1978年，药物学家研究发现紫杉醇对裸⿏异体移植肿瘤(包括裸⿏异体移植乳腺癌 SRC MX-1和结肠瘤CX-1)有效，连同前⾯B16的活性，使得紫杉醇达到了NCI进⼀步研究的标准。
同年NCI的D. Fuchs和R. Johnson发现紫杉醇具有抗有丝分裂活性，但活性⽐美登⽊素及长春花⽣物碱弱。
1979年，爱因斯坦医学院的Horwitz和她的学⽣深⼊研究后发现，紫杉醇具有⼀种全新的抗癌作⽤机理，可以诱导和促进微管蛋⽩聚合，促进微管装配。 同时他们还发现紫杉醇类药物还有⼀个特点，即可以在缺少鸟苷磷酸(GTP)与微管相关蛋⽩的条件下诱导形成⽆功能的微管，⽽且使微管不能解聚，进⽽导致抑制肿瘤细胞纺锤体的形成，阻⽌有丝分裂地完成，使得细胞停留在G2/M期，诱导细胞凋亡从⽽起到抗癌作⽤。
紫杉醇与β-微管蛋⽩结合构象
在此需要说明的是，微管( microtubule)是存在于所有真核细胞中的动态多聚物结构，参与多种细胞活动。
微管在维持正常细胞功能，包括细胞形态的控制、有丝分裂过程中染⾊体的移动、细胞形成的调控、激素分泌、细胞膜上受体的固定、细胞能动性细胞器和细胞其他部分的胞内转运等⽅⾯，具有重要地
位。
上述紫杉醇独特的作⽤机制，激发了⼈们对其研究的兴趣。同时由于紫杉醇难以获得，不易溶解，存在制剂困难，也引起了相关研究⼈员的兴趣。
1980年，紫杉醇的制剂研究成功，采⽤聚氧⼄基化蓖⿇油( CremophorEL)作为辅料。
1982年，紫杉醇动物毒理学实验完成，同年NCI进⾏新药申请并得到批准，可以进⾏临床实验。
紫杉醇完成临床试验并成功上市
1983年⾄1991年，紫杉醇完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床实验。
1992年12⽉29⽇，美国FDA批准BMS公司(凭借其可提供17kg紫杉醇的代价获得了紫杉醇药品研究与开发专有权)研发的紫杉醇针剂(商品名：Taxol)⽤于晚期卵巢癌；
1994年，Taxol被FDA批准⽤于转移性乳腺癌的⼆线；
1997年，被FDA批准⽤于卡波西⾁瘤的；
1998年，被FDA批准联合顺铂⽤于⾮⼩细胞肺癌的⼀线，同年被批准联合顺铂⽤于晚期卵巢癌的
⼀线；1999年，被批准⽤于淋巴结阳性乳腺癌的辅助。
拖曳声纳紫杉醇在⾃然界中含量少，不易得，紫杉醇在树⽪中含量约为0.004%，并且含量随季节、产地及采集部位的不同⽽波动。
上述特点⼀度成为其后续研究和⽣产的主要限制因素之⼀。
20世纪⼋⼗年代，紫杉醇遇到的原料供给问题受到了诸多化学家的关注。
1993年，R.A. Holton教授率先取得突破，完成紫杉醇的全合成，他⽴即将⽂章投给美国化学会会志( JACS)，并于1994年发表。
Holton紫杉醇全合成路线
之后，Nicolaou也完成紫杉醇的全合成⼯作，其成果于Nature杂志发表。
Nicolaou紫杉醇全合成路线
继Holton和Nicolaou之后，有多条全合成路线和改进路线被报道。
然⽽通过全合成完成紫杉醇的原料供应显然是不现实的，即便最短的路线，也有37步之多。
汽水取样装置
紫杉醇的半合成和⽣物合成
微服务开发紫杉醇的半合成和⽣物合成
法国的 Pierre Potier⼩组注意到紫杉醇的来源问题，同时考虑全合成的不现实性，他们试图通过半合成来解决问题。
1981年底，Potier经实验证实能够很容易地分离10去⼄酰基巴卡亭(10- deacetyl baccatin Ill,10-DAB,4)，含量⽐紫杉醇⾼得多，每公⽄鲜叶可分得10-DAB约1g,⽽每公⽄同种⼲树⽪则只能提取到紫杉醇100~50mg。
10-DAB具有与紫杉醇相似的紫杉烷⾻架。
因此，Potier与A. Greene合作，以10-DAB为起始物料合成紫杉醇，从⽽减少了⼤量的基础合成⼯作。
Potie紫杉醇半合成路线
以10-DAB为原料，先将10-DAB中C7位和C-10位羟基保护(31)，再在啶基碳酸酯(DPC)-DMAP作⽤下与侧链⽣物32偶联成33，最后经酸化处理得紫杉醇，总产率约53%。
Holton受到Potier研究⼯作的启发，他以10-DAB为原料⽣成衍⽣物31，与内酰胺17偶联，⽔解后半合成了紫杉醇。
Holton紫杉醇半合成
该法特点是步骤少、收率⾼。
1994年施贵宝开始⽤此⽅法，以10-DAB为起始原料⽣产紫杉醇。
既然⾃然界的紫杉醇资源很宝贵，同时合成紫杉醇⼜存在这样那样的诸多问题，能否通过发酵、细胞培养等⽣物⼿段完成紫杉醇的原料供给呢？
果然，在1993年，研究者发现紫杉醇是由⽣活在紫杉上的⼀种内⽣真菌产⽣，这⼀重⼤发现表明可以在特定的培养基中产⽣紫杉醇及相关烃合物。
⼤量科学家投⼊研究，陆续发现了⼀系列能够产⽣紫杉醇的内⽣真菌。
令⼈遗憾的是，此⽅法产⽣的紫杉醇含量很低，难以达到商业化⽣产的要求。
之后相关研究领域不断有新的发现，使得紫杉醇能够通过发酵培养实现原料供应的初衷充满希望。
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