氛围英语Cell重磅综述：衰老的十二大特征（3万字全景解读） 摘要
衰老是由符合以下条件的特征驱动的: （1）随年龄发生变化；（2）通过实验上增强该特征有加速衰老的可能；（3）通过对该特征的干预有减缓、停止甚至逆转衰老的可能。作者认为衰老有以下十二个特征：基因组稳定性丧失、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、巨自噬障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。这些特征相互联系，也与最近提出的健康特征有关，包括空间分区的组织特征、内环境稳态、压力充分响应。 介绍
衰老研究主要探讨的是有机体在成年期的功能衰退。自2013年第一篇衰老特征综述在Cell上发表以来，已经发表了近三十万篇涉及衰老特征的文章，这与上个世纪的数量相当。因此，现在是整合十年间主要发现的新版衰老特征综述较为成熟的时机。
汽化衰老特征之间的区别无法在本质上区分，因为它们相互作用，而不是各自独立的。因此，对
它们的分类不可避免地有些武断，但作者提出了三个必须适用于每一个衰老特征的标准: （1）随年龄发生变化；（2）通过实验上增强该特征有加速衰老的可能；以及最重要的一点（3）通过对该特征的干预有减缓、停止甚至逆转衰老的可能。本文中作者没有详细阐述与年龄相关的表型变化，而是将重点放在分子、细胞和系统过程，以机制的方式解释它们的表现。而且在动物实验和临床医疗中，影响衰老个体的形态和功能衰退的客观量化对于评估生物衰老是必要的。事实上，生物年龄和实际年龄之间的差异可以反映促进或延缓衰老操作的效果，这些操作可以评估某一特征在衰老过程中的贡献。为此，标准化生理测量（例如，用于测量基础和最大能量消耗的呼吸测量）、功能测试（例如，在感觉、精神运动和认知水平上）以及更复杂的“组学”技术（例如，基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）通常应用于单细胞水平，对于评估健康状态衰退的时空模式和延缓衰老策略的效果是有用的。学分制管理系统
在2013年，作者就提出了衰老在分子、细胞和系统上的九个特征：基因组稳定性丧失、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。最近的研究证实并突出了所有这些特征的重要性。它们经过了成千上万衰老研究人员的检验，但现在需要更新衰老特征以总结最新十年的发现。例如，
2013年，大部分延缓衰老干预措施的证据仅限于非哺乳动物模型，包括酵母、线虫和果蝇。幸运的是，涉及小鼠（在某些情况下，还包括非人灵长类动物）的实验已经证实了这些特征在哺乳动物中的有效性。值得注意的是，从统计数据来看，如果人类衰老相关疾病与同一特征存在因果联系，那么它们基因组特征相似以及同时出现的可能性就会更高，而且在临床上验证了作者的这一推断。
图1 衰老特征。该图汇集了本文提出的12个衰老特征: 基因组稳定性丧失、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、巨自噬障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。这些特征可分为三类:原发性、拮抗性和综合性。
除了对以往的特征进行必要的更新之外，在这篇综述中作者还增添了一些内容，包括以下三个额外的衰老特征：巨自噬障碍、慢性炎症和生态失调。巨自噬障碍最初被视为蛋白稳态失衡的特殊情况。然而，巨自噬不仅会影响蛋白质，还会靶向整个细胞器和非蛋白质大分子，因此有理由将其作为一个单独的特征进行讨论。此外，作者认为2013年列出的最后一个标志（细胞间通讯改变）太过宽泛，需要单独讨论慢性炎症和年龄相关的生态失调（图1）。
衰老特征的相互联系意味着一种特征的实验性加重或减弱通常也会影响其他特征。这表明了一个事实，即衰老是一个复杂的过程，必须作为一个整体来看待。因此，应将每一个特征视为未来探索衰老过程以及开发新延缓衰老药物的切入点。
基因组稳定性丧失
基因组的完整性和稳定性普遍受到化学、物理和生物等外源性因素以及DNA复制错误、染体分离缺陷、氧化反应和自发水解反应等内源性因素的威胁。由这些外源或内源的损伤因素引起的广泛的遗传损伤包括点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染体重排、核结构缺陷以及病毒或转座子的整合导致的基因破坏。所有这些分子改变和由此产生的基因组嵌合体可能导致生理性和病理性衰老。因此，生物体已经进化出一系列复杂的DNA修复和维持机制，以应对细胞核DNA和线粒体DNA（mtDNA）损伤，并维持合适的染体结构和稳定性。这些DNA修复网络随着年龄的增长而效率降低，这加剧了基因组损伤和胞质中异常DNA的积累（图2A）。 图2 基因组稳定性丧失、端粒损耗和表观遗传改变导致的细胞完整性丧失。（A）内源性或外源性因素会导致各种DNA损伤，从而导致生理性和病理性衰老。此类损伤可以通过多种
机制进行修复，但这些机制往往会随着年龄增长而降低效率。DNA过度损伤、DNA修复不足、核结构改变和端粒磨损会促进衰老过程。BER，碱基切除修复；HR，同源重组；NER，核苷酸切除修复；NHEJ，非同源末端连接；MMR，错配修复；SAC，纺锤体组装检查点；TERT，端粒酶逆转录酶；TLS，跨损伤DNA复制。（B）DNA或组蛋白的乙酰化和甲基化变化，以及染质相关蛋白或非编码RNA（ncRNA）的水平或活性的变化，会诱发导致衰老的表观遗传变化。沙漏的红部分表示衰老相关的变化，蓝部分表示避免它们的策略。
核DNA
审核员来自老年人和老年模式生物的细胞在核DNA上积累体细胞突变。其他形式的损伤，例如染体非整倍体和拷贝数变异，也与衰老有关。所有这些DNA改变都可能影响必需基因和转录途径，导致细胞功能失调最终可能损害组织和机体的稳态。特别是，当DNA损伤影响干细胞，即阻碍它们的自我更新或导致它们耗竭时，又会促进衰老并增加对衰老相关疾病的易感性。组织学上正常的人体组织中的突变负荷是显著的。例如，年轻个体的正常食管上皮细胞已经显示出数百个突变，到中年时每个细胞可能携带2,000多个突变。整个生命过程
中DNA突变的积累可能是可以容忍的，因为由外源性和内源性因素引起的所有基因组损伤的完全修复的能量成本过高。因此，细胞更倾向于生存而不是保持基因组完整。这些数据还表明，与致癌作用类似，仅靠驱动突变可能不足以加速衰老，因为它们需要一个由非致突变的促进因子产生的微环境来发挥作用。
对哺乳动物突变情况的比较分析表明，物种特异性体细胞突变率与预期寿命呈负相关。迄今为止，尽管尚无明确证据表明正常的突变固定率是导致衰老的原因，但大量研究表明DNA修复缺陷有可能导致衰老。DNA修复机制的改变加速了小鼠的衰老，并成为几种人类早衰综合征的基础。相反，过表达有丝分裂检查点激酶BubR1的转基因小鼠表现出健康寿命的延长（表1）。此外，对人类和其他长寿物种的研究表明，增强的DNA修复机制会随着寿命的延长而共同进化。Sirtuin-6（SIRT6）可能在不同物种的修复效率中发挥重要作用。小鼠中SIRT6的过表达降低了基因组不稳定性，改善了双链断裂修复，并延长了寿命（表1），尽管其他证据，例如改善葡萄糖代谢和恢复能量稳态，也可解释SIRT6的延长寿命效应。值得注意的是，最近的研究表明，通过小分子激活8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1促进了氧化性DNA损伤的修复，并且可能在衰老和与过度氧化损伤相关的其他过程中具有应用。这些发现表明，旨在减少核DNA突变负荷或者增强/改变其修复机制的干预措施可能
爱像一颗子弹会延缓衰老和衰老相关疾病的发作，但在这方面仍然缺乏进一步的因果证据。东盟论坛
线粒体DNA
影响mtDNA不稳定性可能会导致衰老和衰老相关的病理学。mtDNA由于其高复制率、修复机制效率有限、线粒体内氧化微环境，以及缺乏保护性组蛋白，尤其会受到衰老相关突变和缺失的影响。在衰老过程中，人体组织的mtDNA突变增加，但尚不清楚这种增加是否在功能水平影响衰老过程。由于“异质性”，即同一细胞内突变基因组和野生型基因组共存，mtDNA突变在驱动衰老中的因果关系很难评估。然而，对衰老细胞的深度测序表明，它们的mtDNA突变负荷可能会通过克隆扩增事件显著增加。此外，在灵长类动物卵母细胞和组织中、神经退行性疾病患者的淋巴母细胞中，也观察到线粒体突变随年龄的增长而加速增加。值得注意的是，超灵敏测序表明，衰老细胞中的大多数mtDNA突变是由mtDNA聚合酶γ引起的复制错误导致的，而不是由氧化应激导致的。
mtDNA突变可以引发疾病，并且部分表型和衰老相似，这些证据初步表明mtDNA突变可能直接参与衰老和衰老相关疾病。进一步的证据来自对缺乏DNA聚合酶γ的小鼠的研究，这些小鼠表现出加速衰老和mtDNA缺失而不是点突变相关的寿命缩短（表1）。总体而言，
这些数据表明，避免、减弱或纠正mtDNA突变可能有助于延长健康寿命和预期寿命。然而，与核DNA突变的情况一样，证明促进mtDNA修复机制中功能可以延缓衰老的实验证据仍然在很大程度上缺失。
细胞核结构
核纤层构成了锚定染质和蛋白质复合体的支架，其缺陷会导致基因组不稳定。例如，Hutchison-Gilford早衰症（HGPS）和Nestor-Guillermo早衰症（NGPS）等加速衰老综合症就是由编码核纤层蛋白组分的LMNA基因和BANF1基因突变引起的。除此之外，核纤层的改变以及Lamin A前体异构体progerin的产生也是正常人类衰老过程中的显著特征，并且在细胞衰老的过程中也可以看到Lamin B1水平的降低。动物和细胞模型已经促进了对于衰老和早衰引起的核纤层异常引发的应答机制和应激途径的识鉴定，其中包括肿瘤抑制因子p53（TP53）的激活，生长轴的失调以及成体干细胞的损耗等。
