阻尼电阻
最新：动脉性肺动脉高压全基因组关联研究进展动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类多种因素共同作用的复杂性疾病，包括特发性PAH、遗传性PAH和疾病相关的PAH等，由于具有高度遗传异质性，其临床特征及预后也具有较大差异。目前，PAH的具体发病机制尚不明确，疾病负担重，诊治方案仍有待探究，因此，研究PAH的遗传易感性对了解疾病的发生发展具有重要意义。随着全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）的发展，发现了大量与PAH发病机制、临床表型、和预后相关的遗传变异。本综述总结了近年来，国内外使用GWAS开展PAH遗传易感性相关研究的应用进展，为深入探究PAH的发生发展和个体化防治提供新思路。 阎仲川动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）属于肺动脉高压中的第一大类，以多种病因所致肺小动脉为主的肺动脉病变为病理特点，从而引起肺血管阻力和肺动脉压力增高。文献报道全世界成年人的PAH年发病率约为2.4/百万，患病率约为15/百万；在欧洲，人的PAH年发病率和患病率分别为5~10/百万和15~60/百万［1］。尽管已使用各种靶向药物，我国PAH患者5年生存率仍仅约50%［2］。PAH的发生与遗传、个体、环境等多种因素关系密切，其发展涉及多种细胞、细胞外间质及细胞内信号转导通路的异常，但具体病因及发病机制仍有待探究。随着全基因组关联研究
（genome-wide association study，GWAS）在PAH中的应用，发现了大量易感基因或基因座，为进一步阐述PAH的发病机制提供了全新的思路。高岭石
GWAS近年来逐渐兴起，是在全基因组层面上，通过对大规模的体DNA样本进行高密度遗传标记分型，如单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）或拷贝数变异等，探寻基因与疾病之间是否存在关联的研究方法。GWAS能够同时检测到外显子、内含子和调控序列，不受连锁不平衡的限制，因此全面揭示了与PAH发生强相关的基因及可能的发病机制，也可将多个基因关联起来探讨其间的联系，从而进一步应用于疾病的诊治及预防。自2013年，Liu和Morrell［3］首次在肺动脉高压的研究中应用GWAS以来，截至2022年2月22日，通过查询Pubmed发现，共有41篇PAH的GWAS研究，其中主要为特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertention，IPAH）和遗传性肺动脉高压（heritable pulmonary arterial hypertension，HPAH），两类各占11项，发现大量SNP等遗传变异位点与PAH的发生发展相关。本文将主要从PAH的发病机制、临床表现与严重程度、及预后4个方面阐述GWAS在PAH中的研究进展，以期为PAH基因和基因组学研究提供参考。学会看病教学设计
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一、GWAS与PAH的发病机制
PAH包括IPAH、HPAH、药物和毒物所致肺动脉高压、疾病相关肺动脉高压、对钙通道阻滞剂长期有效的肺动脉高压、具有明显肺静
脉闭塞症和（或）肺毛细血管瘤病（PVOD/PCH）的肺动脉高压以及新生儿持续性肺动脉高压［1］。GWAS至今已发现20多个与各类PAH 相关的基因，具有高度遗传异质性，通过一些共同的机
制导致相似的病理改变。其中，骨形态发生蛋白（BMP）/转化生长因子（TGF）-β信号通路在各类PAH细胞的生长、增殖、凋亡中起重要调节作用，是PAH发病的核心。BMP和TGF-β两条通路通过在肺动脉平滑肌细胞（PASMC）内的相互制衡作用以及BMP途径在肺动脉内皮细胞（PAEC）内的抗凋亡作用一起维持肺血管稳态［4］。
1.IPAH：多项GWAS研究发现IPAH发病主要依赖BMP/TGF-β信号通路，发动的基因包括生长分化因子2（GDF2）和衰老关键蛋白2（FBLN2）（表1）。Gräf等［5］对欧洲6个国家1 048例患者进行GWAS，筛选出显著差异的新位点GDF2。其突变后，循环中的BMP9减少，通过BMP信号通路导致PAEC凋亡、PASMC增殖。GDF2与IPAH发病的关联在后来Hodgson等［6］针对英国人的GWAS研究中得到了验证。另一项对欧洲4 241例患者的GWAS分析［7］提出FBLN2的错义突变p.（Asp982Tyr）等通过TGF-β信号通路促进PASMC增殖，导致IPAH。网络新闻评论
2.HPAH：BMP/TGF-β信号通路在HPAH的发病中同样起重要作用。成人和儿童HPAH发病的首要易感基因是骨形态发生蛋白2型受体（BMPR2），是PAEC编码BMP/TGF-β信号通路中的膜受体成分，此基因突变使PAEC功能障碍，并促进其向间充质细胞转化。BMPR2突变约占HPAH的80%，占IPAH的20%，迄今在此基因处已检测到370多种不同的突变［8］，其中研究最多的是rs1085307172等。在BMPR2常见突变位点被反复验证的同时，新的突变位点也不断涌现出来，例如Higasa等［9］对日本人的GWAS发现了跨越3个外显子的6.5千碱基的大缺失、9号内含子中的插入突变（NM_001204.6：c.1277-10_1277-9insGGG）等共8个新突变。
儿童HPAH发病的第二大易感基因是T盒4（TBX4）（7.7%），其突变在成人和儿童中都得到了验证。TBX4突变通过人成纤维细胞生长因子-10抑制BMP途径。Karolak等［10］新发现了17q23.1q23.2位点约2.2 Mb 拷贝数变异缺失和TBX4上游非编码区70 kb内7个非编码SNP。结合之前的研究［11］，后者为特异性增强子区域。一项天然排除了遗传多样性的GWAS研究对高海拔中亚吉尔吉斯高原居民进行了全基因组测序（WGS）［12］，提出多个可能的候选基因：17号染体上肌管蛋白相关蛋白4（MTMR4）、15号染体上原肌球调节蛋白3（TMOD3）、热休克转录因子5（rs3803752和rs117817367）等。其中MTMR4在啮齿动物实验中被证实通过抑制PASMC中BMP信号通路促使血管增生。
除BMP/TGF-β信号通路外，Notch信号通路、K离子通道、核因子κB（NF-κB）等通路也会导致HPAH
的发生。由于Notch信号通路与SRY盒转录因子17（SOX17）在PAEC中的相互作用，近几年再次成为HPAH发病的焦点。最具代表性的是一项大样本4中心GWAS 队列研究中，Rhodes等［13］筛选出新位点：SOX17上游100~200 kb 的增强子rs13266183 和rs10103692。SOX17在PAEC分化中作为Notch 信号通路的上游直接激活Notch1启动子［14］，而Notch信号通路的激活又可作为上游反向调节SOX17的转录后水平［13］。K离子通道通过影响膜电位调节PASMC的舒缩活性和血流，导致HPAH 的发病。欧美人中钾通道亚家族K成员3（KCNK3）的突变（p.Gly203Asp）在日本人中得到复制［9］，均被证实为HPAH的高风险因素，提示它对HPAH发病的普适性。WGS在线粒体DNA （mtDNA）中的应用提示了mtDNA通过NF-κB通路与核基因相互作用，影响肺血管细胞凋亡导致HPAH。Farha等［15］对美洲人全线粒体基因测序得出，M单倍体是HPAH的风险因素，最原始的L单倍体是保护因素。炎症相关通路中的小脑蛋白2前体基因（CBLN2）突变与IPAH和HPAH均相关［16］，在PAEC中该基因过表达后，通过旁分泌作用使PASMC增殖（表1）。
3.其他类型PAH：其他类型PAH的GWAS研究相对较少，对发病机制的提示也有限（表1）。Huang等［17］通过对中国人系统性红斑狼疮（SLE）患者WGS发现，CBLN2rs2217560位点G等位基因突变的SLE患者并发PAH的风险增加近2倍，可能通过炎症等各类
