是一种古老的栽培植物。几个世纪以来它一直作为多种疾病的草药使用。现在，人们已经逐渐理解到了它在医学应用中的前景和重要性，并开始了对素类物质作用机制和药用价值的研究。大量的动物实验证明,素类物质具有止痛、镇静、抗痉挛、抗呕吐、抗青光眼、抗惊厥以及抗心肌缺血再灌注损伤等多种药理作用1。本文基于现有的研究报道,就内源性素系统及其神经保护作用实行综述,以便更清楚地理解素在神经保护方面的药理学作用和临床意义。
1素简介
的活性化合物被称为素(cannabinoids)。含有多种活性成分,其中以△9-四氢酚(△9-tetrahydrocannabinol,△9-THC)为主。THC对人体的作用主要包括欣快、困倦、短时记忆受损、短暂的定向功能障碍等。更高剂量的THC将导致幻觉和谵妄，而欣快感将被焦虑所代替。THC对其它系统也有广泛的影响，如呼吸道功能损害、心动过速以及血压变化等23。当前，用于临床的素类药物的作用十分广泛，包括神经系统疾病、心血管疾病、青光眼、酒精中毒；止吐；刺激食欲；抗哮喘；抗菌等34。
2内源性素系统
2.1内源性素5
首先被分离并鉴定的内源性素是Anandamide和2-AG。1992年以列的Raphael研究室首次从猪脑中提取出一种内源性素样物质：N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine),随后又从大鼠脑中分离出了2-花生四烯酸甘油(2-AG),二者具有与THC极为相似的三维结构。
素受体及其分类
从九十年代初以来，THC就被公认为是通过模仿内源性素而起作用的，而内源性素则是通过结合并激活特殊细胞表面的素受体发挥作用6。 迄今为止，两种素受体-CB1(Cannabinoidreceptor1)和CB2(Cannabinoidreceptor2)都已经分别于1990年7和1993年8在哺乳动物组织中被成功克隆。研究发现这两种受体有44%的氨基酸序列同源，跨膜区氨基酸序列有68%的同源性。氨基酸序列分析显示,它们的结构中都包括7次亲酯跨膜α螺旋结构910。
CB1、CB2受体主要为Gi/o型G蛋白偶联受体，它能够激活多重细胞内信号转导通路,包括通过抑制腺苷酸环化酶、抑制钙通道、激活钾通道、激活MAP激酶通道来抑制cAMP的生成、调节磷酯酰肌醇3激酶和神经酰胺代谢10。 CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型素受体。脑内CB1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA锥体细胞层,小脑和大脑皮质。它的激活能够降低神经递质的释放，如多巴胺和GABA，来参与记忆、认知、运动控制的调节10。
CB2受体主要分布在外周，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体、胸腺等，又称外周型素受体10。有研究表明，CB2受体在大鼠的毛表皮和毛囊组织也有分布,可能参与了皮肤的某些生理病理过程11。它由360个氨基酸组成,即使比CB1短得多,但仍然是典型的G蛋白偶联受体。它的作用主要包括调节中枢神经系统内外的细胞因子释放和免疫细胞迁移12。研究发现，CB2素受体还对热刺激的伤害感受具有保护作用13。
由此可见，CB1受体和CB2受体共同的作用都是调节化学递质的释放，仅仅CB1受体主要来源于神经细胞，CB2受体主要来源于免疫细胞12。
除了CB1和CB2受体以外，研究者们还观察到一些其它类型的素受体，但它们至今还没有被克隆，其活性作用也不是很清楚14。
2.3素受体激动剂10
素受体激动剂能够分为以下四类：
①经典素受体激动剂，如△9-THC、△8-THC、HU-210等。
②非经典素受体激动剂，如CP47497、CP55940等。其中，CP55490已经成为主要的激动剂之一，CB1受体就是通过3HCP55490发现的。现在，3HCP55490仍旧是最常使用的放射示踪素配体。
③氨基烷基吲哚类素受体激动剂。R-(+)-WIN55212是这个类别中研究最透彻的一个，它对两种CB受体都有高亲和性。老鼠大脑内的素受体就是通过3HR-(+)-WIN55212测定法来鉴定的。
④十二烷类素受体激动剂，如anandamide。
2.4素受体拮抗剂10
素受体拮抗剂主要分为两类：
①二芳基吡唑类素受体拮抗剂。这类化合物的代表物是高效CB1受体选择性配体SR141716A和CB2受体选择性配体SR144528，它们分别能够阻止或逆转由CB1和CB2受体所介导的作用。SR141716A的类似物AM251和AM281也被应用于抑制CB1受体的介导作用。
②其他结构的CB受体拮抗剂，如LY320153、AM630等。和SR141716A相比,LY320153对CB1受体具有更高的选择性,但亲和力较弱。AM630是CB2受体选择性拮抗剂。
2.5内源性素的合成酶系统［5］
anandamide和2-AG是通过不同的通路合成的。anandamide是由一种磷脂前体-NAPE的裂解物构成的。这种前体是由N-酰基转移酶（NAT）合成的，它催化了花生四烯酸从磷酸卵磷脂向脑磷脂首基的转移。Anandamide从NAPE中分离出来的反应是由一种特殊的磷脂酶D（PLD）催化的。因为2-AG属于甘油一酯，它的合成和释放与anandamide不同。它的合
成是通过受体依赖的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Ｃ的激活，并与三酰基甘油的代谢密切相关的。与PLC和甘油二酯（DG）脂肪酶相偶联的促代谢受体的激活能够增加2-AG的合成。
2.6内源性素的降解酶系统5
内源性素的降解是由两个特殊的酶系统所完成的：脂肪酰胺水解酶（FAAH）和单酰基甘油酯酶（MAGL）。FAAH是一种属于丝氨酸水解酶家族的膜酶，广泛分布于机体的各个部位，在大脑和肝脏中的浓度较高。FAAH能够降解多种脂肪酰胺，如anandamide和睡眠因子油酰胺。即使FAAH能够使2-AG失活，但是起主要作用的是MAGL。MAGL也是一种丝氨酸水解酶，它分布于特定脑神经元的神经末梢中。
3素对神经系统保护作用的机制
在神经系统中，素系统能够决定神经元的存活与死亡。体内和体外实验都已经证实，当神经元受到损伤，如兴奋性中毒、外伤性脑损伤、脑缺血时，素能够起到保护作用61516。
研究表明，这些神经保护作用可能依赖于不同的机制，包括：
①减少细胞钙内流，抑制谷氨酸能神经递质17。研究报导素受体的激活降低了神
经母细胞瘤-神经胶质瘤细胞系电压门控通道钙离子电流的幅度。这种N型钙离子通道的抑制能够降低包括谷氨酸在内的神经递质的释放18。还有研究报导人工合成或天然的CB1受体激动剂都能够阻断突触前谷氨酸的释放。这种作用能够被CB1受体拮抗剂所阻断19。此外，WIN55212-2和CP55940能够通过启动时间和剂量依赖的腺苷酸环化酶抑制，降低细胞内钙离子浓度，从而减少海马细胞的死亡20。
②抗氧化，抑制自由基形成。植物来源的素和一些人工合成的类似化合物都是含酚的化学物质，所以，这种特有的化学结构使它具有固有的不依赖于素受体的抗氧化作用。第一个表现出抗氧化活性的素是HU2114321，它具有与维生素E和维生素C相似的氧化电位16。
③诱导低温状态的产生，如HU21022,WIN55212-223等。研究显示，△9-THC是通过CB1受体，诱导低体温而产生作用的，当使用SR141716抑制CB1受体、升高体温时，则△9-THC的作用被抑制；而cannabidiol则是通过非CB1受体、非低体温依赖机制产生保护作用。但并不是所有的素受体激动剂都能诱导产生低体温2425。
④抗炎作用。素能够抑制TNFα的释放2326。研究表明，原代培养的鼠皮层小神经胶质细胞暴露于LPS时，能够显著地激活TNF-αmRNA的表达与释放。而内源性素anandamide和2-AG,以及人工合成的素类激动剂R（+）WIN55212-2，CP55940和HU210能够通过浓度依赖性途径抑制LPS诱导的TNF-α释放16。anandamide还能够抑制星形胶质细胞中内毒素诱导的NO和TNF-α的释放27。
⑤神经细胞发育的调节628。
素能够调节不同类型神经细胞的死亡与存活。靶细胞自身性质及其所处增殖／分化阶段的不同将导致不同的结果。素能够对初级神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞产生保护作用而抑制其凋亡，但却能够攻击转化胶质细胞而使之易于凋亡。此外，内源性素系统对于神经发生和神经元分化也具有潜在作用。最近的研究表明，内源性素能够刺激成熟大脑神经前体细胞增殖并抑制海马神经发生。素能够抑制皮质神经元分化并促动神经胶质细胞的分化。从另一方面来看，素也能够调节轴突生长和突触发生。这些实验结果表明内源性素组成了一个负责神经前体细胞增殖和分化的脂质信号家族，它通过作用于CB1受体产生有益的增殖信号。
⑥细胞外信号调节激酶的激活172930。
研究显示，素受体激动剂WIN55212-2通过作用于Gi/o蛋白激活细胞外信号调节激酶（ERK）。在这个过程中，包括PI3-激酶、Src和蛋白质磷酸酶在内的很多通路都对ERK的激活起到了促动的作用。ERK能够调节转录、翻译、突触囊泡融合和细胞骨架动力学。研究发现，纹状体和海马区CB1受体的兴奋将激活ERK并导致其下游转录因子的磷酸化。这些信号通路的激活能够对细胞产生保护作用，如由CB1受体介导的急性ERK和PI3K／PKB的激活能够保护神经胶质细胞，抑制神经酰胺诱导产生的细胞凋亡。但是从另一方面来看，因为CB1受体的激活能够诱导神经酰胺持续增加和ERK的持续激活，所以它同样能够促动细胞凋亡，尤其是转化细胞的凋亡。研究证实，当ERK通路持续被激活时，将产生生长抑制和毒性作用。例如，对于神经胶质细胞来说，CE1受体诱导的ERK激活的强度和动力学的不同将对细胞产生完全相反的结果。ERK的短期激活将保护神经胶质细胞不发生凋亡；持续的ERK激活将促动凋亡和生长抑制。
⑦微血管系统的控制631。
研究表明，2-AG是一个有效的血管紧张度调节剂，它能够对由内皮素（ET-1）所诱导的加
重脑损伤的血管收缩产生抑制作用。
