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程序性细胞死亡受体－１抑制剂中晚期非病毒性相关肝癌的效果及安全性分析
刘浩楠ａ
，王玉芹ｂ
，吴 萌ａ
，陆 通ｃ
，赵 阳ａ
，韩正祥
ａ
徐州医科大学附属医院ａ．肿瘤内科，ｂ．普外科，ｃ．消化内科，江苏徐州
２２１０００摘要：目的
研究国产程序性细胞死亡受体－１（ＰＤ－１）抑制剂在中晚期非病毒性相关肝癌（ＮＢＮＣ－ＨＣＣ）中的临床疗效及不良反应。方法 选取２０１９年６月—２０２２年２月徐州医科大学附属医院收治的使用国产ＰＤ－１抑制剂的３１例中晚期ＮＢＮＣ－ＨＣＣ患者。分析患者疾病进展时间、客观缓解率、疾病控制率和不良反应发生情况。采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法绘制生存曲线。 结果
在３１例中晚期ＮＢＮＣ－ＨＣＣ患者中，１例患者疗效评价为完全缓解，４例评价为部分缓解，６例评价为疾病稳定，２０例评价为疾病进展，客观缓解率为１６．１％，疾病控制率为３５．５％，中位疾病进展时间为７．２（６．４～８．０）个月。不良反应发生率为６１．３０％，常见的不良反应为皮疹（２９．０３％）和高血压（２２．５８％），所有患者均无４级不良反应和不良反应相关死亡事件发生。结论
本研究提示中晚期ＮＢＮＣ－ＨＣＣ患者对ＰＤ－１抑制剂的反应可能较弱，但不良反应可控，未来仍需多中心前瞻性试验进一
步验证。
关键词：肝肿瘤；程序性细胞死亡受体１；实体肿瘤疗效评价标准；药物相关性副作用和不良反应
基金项目：江苏省高层次卫生人才“六个一工程”Ａ类项目（ＬＧＹ２０２０００６）
Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ－１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－ＨＢＶｎｏｎ－ＨＣＶ－
ｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
ＬＩＵＨａｏｎａｎａ，ＷＡＮＧＹｕｑｉｎｂ，ＷＵＭｅｎｇａ，ＬＵＴｏｎｇｃ，ＺＨＡＯＹａｎｇａ，ＨＡＮＺｈｅｎｇｘｉａｎｇａ．
（ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｂ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｃ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｕｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ２２１０００，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＡＮＺｈｅｎｇｘｉａｎｇ，ｃｎｈｚｘｙｑ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－１１９９－８９８３）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｏｆｄｏｍｅｓｔｉｃｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－ＨＢＶｎｏｎ－ＨＣＶ－ｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（
ＮＢＮＣ－ＨＣＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｔｏｔａｌｓｏｆ３１ｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＮＢＮＣ－ＨＣＣｗｈｏｒｅｃｅｉｖｅｄｄｏｍｅｓｔｉｃＰＤ－１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｒｏｍＪｕｎｅ２０１９ｔｏＦｅｂｒｕａｒｙ２０２２ｗｅｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｅｎｒｏｌｌｅｄａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｄａｔａｗｅｒｅｒｅｔｒｉｅｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｉｒｍｅｄｉｃａｌｒｅｃｏｒｄｓａｎｄａｎａ ｌｙｚｅｄ，ｉ．ｅ．
，ｔｈｅｔｉｍｅｔｏｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＴＴＰ），ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ（ＤＣＲ），ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（ＯＲＲ）
，ａｎｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｗｅｒｅｒｅｃｏｒｄｅｄａｎｄｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙａｎａｌｙｚｅｄ．ＴｈｅＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｍｏｎｇｔｈｅｓｅ３１ｐａｔｉｅｎｔｓ，
ｏｎｌｙｏｎｅａｃｈｉｅｖｅｄｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｆｏｕｒａｃｈ
ｉｅｖｅｄｔｈｅｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｎｄｓｉｘｈａｄｔｈｅｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ｂｕｔ２０ｓｈｏｗｅｄａｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎａｎＯＲＲｏｆ１６．１％ａｎｄａ（ＤＣＲｏｆ３５．５％．ＴｈｅｍｅｄｉａｎＴＴＰｗａｓ７．２ｍｏｎｔｈｓ［９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ：６．４－８．０）ｍｏｎｔｈｓ］．Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｗａｓ６１．３０％ａｎｄｔｈｅｃｏｍｍｏｎａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｗｅｒｅｓｋｉｎｒａｓｈ（２９．０３％）ａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２２．５８％）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｇｒａｄｅ４ａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｒｒｅｌａｔｅｄｄｅａｔｈｉｎｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＡｄｖａｎｃｅｄＮＢＮＣ－ＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｓｈａｄａｒｅｌ
ａｔｉｖｅｗｅａｋｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｈｅＰＤ－１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｗｅｒｅｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅ．Ｆｕｔｕｒｅｍｕｌｔｉ－ｃｅｎｔｅｒｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓａｒｅ
ｎｅｅｄｅｄｔｏｖａｌｉｄａｔｅｔｈｅｄａｔａ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＬｉｖｅｒＮｅｏｐｌａｓｍｓ；ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＣｅｌｌＤｅａｔｈ１Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＲｅｓｐｏｎｓｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎＣｒｉｔｅｒｉａｉｎＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓ；
Ｄｒｕｇ－ＲｅｌａｔｅｄＳｉｄｅ
ＥｆｆｅｃｔｓａｎｄＡｄｖｅｒｓｅＲｅａｃｔｉｏｎｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅＨｉｇｈ－ｌｅｖｅｌＨｅａｌｔｈＴａｌｅｎｔｓ“ＳｉｘＯｎｅｓＰｒｏｊｅｃｔ”ＣａｔｅｇｏｒｙＡＰｒｏｊｅｃｔ（ＬＧＹ２０２０００６
）
ＤＯＩ：
１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１２．０１５
收稿日期：２０２２－０６－１１；录用日期：
２０２２－０７－１２
通信作者：韩正祥，ｃｎｈｚｘｙｑ＠１６３．ｃｏｍ
原发性肝癌是全球第七大常见的恶性肿瘤和第三大肿瘤致死病因［１
］，其中肝细胞癌（ＨＣＣ）占７５％～８５％［２
］
。ＨＢＶ和ＨＣＶ的慢性感染是ＨＣＣ的主要危险因素［３
］。随着乙型肝炎疫苗的广泛接种及抗病毒药物的
应用，病毒性ＨＣＣ的比例将逐渐降低，而非病毒性相关ＨＣＣ（ｎｏｎ－ＨＢＶｎｏｎ－ＨＣＶｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＮＢＮＣ－ＨＣＣ）的人数却逐渐增加［４
］。其中，非酒精性脂
肪性肝炎（ＮＡＳＨ）被认为是一个重要病因［５
］。由于ＨＣＣ
恶性程度高、隐匿性强，大部分患者确诊时已经处于中晚期，丧失了手术根除的机会
［６－７
］。
近年来，ＨＣＣ的已经进入了免疫疗法的时代。ＩＭｂｒａｖｅ１５０研究［８］结果显示阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（Ｔ＋Ａ组合）联合应用显著提高了总体生存率和无进展生存时间，获批用于晚期ＨＣＣ一线，是索拉非尼获批ＨＣＣ一线十余年来，首个显著优于索拉非尼的方案。基于Ｃｈｅｃｋｍａｔｅ０４０和ＫＥＹＮＯＴＥ２２４的试验结果，两种程序性细胞死亡受体－１（ＰＤ－１）抑制剂（纳武单抗和帕博利珠单抗）被美国食品药品监督管理局批准用于ＨＣＣ的二线［９－１０］。尽管免疫取得了不错的疗效，但仍要正视高度异质性的ＨＣＣ免疫的缺陷，尤其是ＮＢＮＣ－ＨＣＣ患者。国际多中心Ⅲ期研究已经显示ＮＢＮＣ－ＨＣＣ的免疫应答率较病毒性ＨＣＣ应答率低，在我国尚缺乏ＰＤ－１抑制剂ＮＢＮＣ－ＨＣＣ的研究［１１－１３］。因此本研究将初步探索国产ＰＤ－１抑制剂ＮＢＮＣ－ＨＣＣ的疗效及安全性，有助于临床上个性化ＨＣＣ免疫方案的制订和开展。
１ 资料与方法
１．１ 研究对象 选取２０１９年６月—２０２２年２月徐州医科大学附属医院收治的使用国产ＰＤ－１抑制剂（卡瑞利
珠单抗、信迪利单抗或特瑞普利单抗）的中晚期
ＮＢＮＣ－ＨＣＣ患者。纳入标准：（１）年龄１８～７５岁；（２）经过影像学或组织病理检查诊断为ＨＣＣ；（３）血清ＨＢｓＡｇ
阴性且血清ＨＢＶＤＮＡ阴性，血清抗－ＨＣＶ阴性；（４）根据改良版实体肿瘤反应评估标准（ｍＲＥＣＩＳＴ）［１４］，至少有一个可经影像学测量的靶病灶；（５）巴塞罗那（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ
ＣｌｉｎｉｃＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒ，ＢＣＬＣ）分期为Ｂ期、Ｃ期［１５］；（６）东部肿瘤协作组（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ，
ＥＣＯＧ）评分≤２分；（７）Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级为Ａ或Ｂ级［１６］。排除标准：（１）患有其他恶性肿瘤；（２）胆管细胞
癌及混合型肝癌；（３）合并严重心、脑、肝、肾功能不全，严重凝血功能障碍；（４）免疫＜２个周期；（５）临床随访资料不完整。
１．２ 方法 注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字Ｓ２０１９００２７）２００ｍｇ、信迪利单抗
注射液（苏州信达生物制药有限公司，国药准字
Ｓ２０１８００１６）２００ｍｇ或特瑞普利单抗注射液（苏州众合生物医药科技有限公司，国药准字Ｓ２０１８００１５）２４０ｍｇ，静脉
滴注，每３周１次，为１个周期。
１．３ 疗效评估 免疫期间每４～６周行肝脏增强
ＭＲＩ及胸部增强ＣＴ检查，根据ｍＲＥＣＩＳＴ评估肝内肿瘤的反应，分为完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）、部分
缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）、疾病稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）和疾病进展（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）。客观缓解率（ｏｂ
ｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ）／总病例数，疾病控制率（ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ，ＤＣＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）／总病例数。远期生存评价指标为患者疾病进展时间（ｔｉｍｅ
ｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓ，ＴＴＰ）和总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）。ＴＴＰ
定义为首次接受免疫至确认的疾病进展时间。ＯＳ定义为首次接受免疫至任何原因死亡的时间。详细记录过程中发生的所有不良反应，依据美国国家癌症研究所通用毒性标准ＣＴＣＡＥ５．０对不良反应进行评估。
１．４ 随访 患者每使用１周期免疫后进行１次随访，通过查阅病历资料、电话、等方式进行随访，随访
的内容包括血压、不良反应（皮疹、高血压、腹泻、恶心呕吐等）及血常规、凝血功能、生化、甲状腺功能等检验结果，随访的截止日期为２０２２年３月１日。
１．５ 统计学方法 应用ＳＰＳＳ２３．０统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用ｘ±ｓ表示，计
数资料用率（％）来表示。疾病进展时间、总生存期用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法绘制生存曲线。
２ 结果
２．１ 一般临床资料 本研究共纳入３１例患者，其中使用卡瑞利珠单抗的有１８例，信迪利单抗有９例，特
瑞普利单抗有４例；平均周期为（７．６±２．３）个月。男性２０例，女性１１例，平均年龄（５７．１３±１１．５５）岁。入组患者的病因、肿瘤大小、门静脉浸润、肝外转移、Ｃｈｉｌｄ分级、ＢＣＬＣ分期、ＥＣＯＧ评分和既往方式等情况详见表１。
２．２ 实验室资料 入组患者免疫前甲胎蛋白（ＡＦＰ）、ＡＳＴ、ＡＬＴ、Ａｌｂ、ＴＢｉｌ水平和凝血酶原时间（ＰＴ）详
见表２。
２．３ 肿瘤应答情况 卡瑞利珠单抗ＯＲＲ为１１．１％（２／１８），ＤＣＲ为３３．３％（６／１８）；信迪利单抗ＯＲＲ为３３．３％（３／９），ＤＣＲ为４４．４％（４／９）；特瑞普利单抗ＯＲＲ为０（０／４），ＤＣＲ为２５．０％（１／４）；所有患者ＯＲＲ为１６．１％（５／３１），ＤＣＲ为３５ ５％（１１／３１）（表３）。
２．４ 远期临床疗效 入组患者中位ＴＴＰ为７．２个月（９５％ＣＩ：６．４～８．０）（图１）。卡瑞利珠单抗为６．７个月
（９５％ＣＩ：５．８～７．６），信迪利单抗为８．５个月（９５％ＣＩ：
７ ５～９．５），特瑞普利单抗为７．３个月（９５％ＣＩ：３．０～１１．６）。截止到随访时间
共有１０例患者死亡，中位ＯＳ为
１１ ６个月（９５％ＣＩ：８．７～１４．５）（图２）。因患者入组时间较短，ＯＳ仍需进一步观察及随访。
２．５ 不良反应情况 ３１例患者中有１９例（６１．３０％）发生了不同级别的不良反应。其中常见的不良反应为皮疹
（２９．０３％）、高血压（２２．５８％）、疲劳（１９．３５％）、腹泻（１６．１３％）、蛋白尿（１６．１３％）、恶心呕吐（１２．９０％）、ＡＬＴ升高（１２．９０％）及甲状腺炎（９．６８％）。１０例患者发生了不同类型的３级不良反应，最常见的为高血压（３例，
９ ６８％），予以血管紧张素受体拮抗剂联合钙通道拮抗剂降压。１例患者因皮疹严重停用免疫１周期，
其余均对症处理。皮肤毛细血管增生症２例，发生于卡瑞利珠单抗组，根据皮肤及皮下组织疾病的分级标准［１７］，均为１级。３１例患者均无４级不良反应发生，也无不良反应相关的死亡事件（表４）。
表１ 入组患者的临床资料
Ｔａｂｌｅ１ Ｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｅｎｒｏｌｌｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ
项目数值
年龄（岁）５７．１３±１１．５５
性别［例（％）］
男２０（６４．５）
女１１（３５．５）
病因［例（％）］
ＮＡＦＬＤ２４（７７．４）
酒精性肝病６（１９．４）
自身免疫性肝病１（３．２）
肿瘤大小［例（％）］
＜５ｃｍ１３（４１．９）
≥５ｃｍ１８（５８．１）
门静脉浸润［例（％）］
有２２（７１．０）
无９（２９．０）
肝外转移［例（％）］
有１３（４１．９）
无１８（５８．１）
Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级［例（％）］
Ａ２３（７４．２）
Ｂ８（２５．８）
ＢＣＬＣ分期［例（％）］
Ｂ５（１６．１）
Ｃ２６（８３．９）
ＥＣＯＧ评分［例（％）］
０３（９．７）
１２２（７１．０）
２６（１９．４）
既往方式［例（％）］
ＴＡＣＥ１９（６１．３）
手术６（１９．４）
射频消融４（１２．９）
仑伐替尼１３（４１．９）
索拉非尼９（２９．０）
阿帕替尼６（１９．４）
沙利度胺８（２５．８）
无３（９．７）
ＰＤ－１抑制剂［例（％）］
卡瑞利珠单抗１８（５８．１）
信迪利单抗９（２９．０）
特瑞普利单抗４（１２．９）
注：ＮＡＦＬＤ，非酒精性脂肪性肝病；ＴＡＣＥ，经导管动脉化疗栓塞术。
表２ 入组患者的实验室资料Ｔａｂｌｅ２ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｅｎｒｏｌｌｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ项目数值
ＡＦＰ［例（％）］
＜４００ｎｇ／ｍＬ１３（４２．０）
≥４００ｎｇ／ｍＬ１８（５８．０）
ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）３６．８７±１４．６４ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）２７．７４±１３．３２Ａｌｂ（ｇ／Ｌ）３９．５５±５．０１
ＴＢｉｌ（μｍｏｌ／Ｌ）１７．５７±８．７６
ＰＴ（ｓ）１２．０４±１．０５
表３ 入组患者肿瘤应答情况
Ｔａｂｌｅ３ Ｔｕｍｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｅｎｒｏｌｌｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ项目数值
ＣＲ（例）１
ＰＲ（例）４
ＳＤ（例）６
ＰＤ（例）２０
ＯＲＲ（％）１６．１（５／３１）ＤＣＲ（％）３５．５（１１／３１）
图１ ＴＴＰ的生存曲线分析
Ｆｉｇｕｒｅ１ ＳｕｒｖｉｖａｌｃｕｒｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆＴＴＰ
图２ ＯＳ的生存曲线分析
Ｆｉｇｕｒｅ２ ＳｕｒｖｉｖａｌｃｕｒｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆＯＳ
表４ 所有患者的不良反应情况Ｔａｂｌｅ４ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ
项目３级不良反应总不良反应皮疹［例（％）］２（６．４５）９（２９．０３）腹泻［例（％）］１（３．２３）５（１６．１３）疲劳［例（％）］１（３．２３）６（１９．３５）恶心［例（％）］０４（１２．９０）蛋白尿［例（％）］
１（３．２３）５（１６．１３）甲状腺炎［例（％）］
１（３．２３）３（９．６８）感觉异常［例（％）］
０２（６．４５）高血压［例（％）］３（９．６８）７（２２．５８）口腔溃疡［例（％）］０４（１２．９０）胆红素升高［例（％）］０２（６．４５）反应性皮肤毛细血管增生症［例（％）］０ ２（６．４５） ＡＬＴ升高［例（％）］
０４（１２．９０）ＡＳＴ升高［例（％）］
１（３．２３）２（６．４５）肾上腺皮质功能减退［例（％）］０２（６．４５）
３ 讨论ＨＣＣ发生的主要危险因素包括病毒性肝炎、黄曲霉毒素、吸烟、饮酒和ＮＡＦＬＤ等［１８］。近年来，随着肥胖人数及与肥胖相关代谢综合征人数的增加，ＮＢＮＣ－ＨＣＣ（如ＮＡＦＬＤ和ＮＡＳＨ相关ＨＣＣ）的发生率迅速上升，逐渐成为ＨＣＣ的主要病因之一［１９
］。ＮＡＳＨ会激活先天性和适应性免疫细胞，还会增加代谢产物和内质网应激，引起肝坏死炎症和再生循环，从而可能导致
ＨＣＣ［２０－２１
］。ＮＢＮＣ－ＨＣＣ的发病机制尚不完全清楚，目前认为与遗传调节、代谢综合征、炎症、免疫反应和肠道菌改变等多种因素有关
［２２
］。 ２００７年分子靶向药物索拉非尼获批成为晚期
ＨＣＣ的一线，但与安慰剂相比，中位生存时间只能延长约３个月［２３
］。近年来随着对肝脏肿瘤微环境和免疫靶点的认识，免疫迅速发展并在ＨＣＣ治
疗中获得了理想的疗效。ＮＣＣＮ肝癌指南、原发性肝癌诊疗指南（
２０２２年版）等国内外肝癌指南均推荐ＰＤ－１／Ｌ１抑
制剂作为系统抗ＨＣＣ治
疗的一线药物［２４－２５
］。最近有研究［２６
］显示，免疫的疗效可能受到不同的潜在ＨＣＣ病
因的影响，不同的肝内环境会显著影响肝癌细胞的诱导和免疫应答。Ｐｆｉｓｔｅｒ等［１１
］研究发现在ＮＡＳＨ小鼠模型中，
ＣＤ８／ＰＤ－１双阳性Ｔ淋巴细胞在ＮＡＳＨ感染的肝脏中非常规激活并逐渐积累。针对已发展为ＨＣＣ的ＮＡＳＨ小鼠，使用ＰＤ－１抑制剂后会使肿瘤内活化
ＣＤ８／ＰＤ－１双阳性Ｔ淋巴细胞的数量增加，但未导致肿瘤消退，说明活
化的异常Ｔ淋巴细胞可能并未起到免疫监视的作用，不能够杀伤肝癌细胞，使ＰＤ－１抑制剂的作用大打折扣。这提示ＮＢＮＣ－ＨＣＣ，尤其是ＮＡＳＨ－ＨＣＣ，由于
ＮＡＳＨ相关异常Ｔ淋巴细胞活化导致免疫监视受损，对免疫疗法的反应可能较弱。为此，
Ｐｆｉｓｔｅｒ等［１１
］又对三项大型随机对照临床试验（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ－４５９研究、ＩＭｂｒａｖｅ１５０研究和
ＫＥＹＮＯＴＥ－２４０研究）进行了Ｍｅｔａ分析，共计１６００多例
晚期ＨＣＣ患者。结果显示，虽然免疫改善了总体人的生存率，但ＮＢＮＣ－ＨＣＣ患者使用
免疫后的生存率未明显提高。在中国，尚无ＰＤ－１抑制剂应用于ＮＢＮＣ－ＨＣＣ的研究。 本研究结果显示，３１例患者的总ＯＲＲ为１６．１％，ＤＣＲ为３５．５％；中位ＯＳ为１１．６个月（９５％ＣＩ：８．７～１４ ５）。一项卡瑞利珠单抗既往系统性失败的
中国晚期ＨＣＣ的多中心随Ⅱ期
临床研究［２７］共入组２２０例患者，其中ＨＢＶ感染比例高达８３％。研究结果显示卡
瑞利珠单抗ＯＲＲ为１４．７％；ＤＣＲ为４４．２％；中位ＯＳ为１３．８个月（９５％ＣＩ：１１．５～１６．６）。本研究中卡瑞利珠单抗ＮＢＮＣ－ＨＣＣ的ＯＲＲ、ＤＣＲ以及中位ＯＳ均明显低于上述研究结果。一项国产ＰＤ－１抑制剂单药乙肝肝炎相关肝癌真实世界的回顾性研究［２８
］报道，卡瑞利珠单抗ＯＲＲ为１２．１％，ＤＣＲ为７８．８％；信迪利单抗ＯＲＲ为３１．３％，ＤＣＲ为８７．５％；特瑞普利单抗ＯＲＲ为１５
４％，ＤＣＲ为５３．８％；总ＯＲＲ为１７．３％，ＤＣＲ为７２
０％。因此，本研究中三种国产ＰＤ－１抑制剂在ＮＢＮＣ
－ＨＣＣ中的近期疗效低于ＨＢＶ相关ＨＣＣ。在不良反应方面，三种国产ＰＤ－１抑制剂ＮＢＮＣ－ＨＣＣ过程中以１～２级不良反应为主，基本上可以临床对症处理。部
分不良反应如重度腹泻、严重疲劳可明显影响患者生活
质量，甚至还有１例患者因严重皮疹中断了１周期免疫，需要在过程中细致观察并及时处理。本研究中１８例使用卡瑞利珠单抗的患者，仅有２例发生了反应性皮肤毛细血管增生症，这可能与样本量较小且大部分患者合并使用了抗血管生成药物有关，后续仍需延长随访时间、扩大样本量进一步观察。综上所述，ＮＢＮＣ－ＨＣＣ对ＰＤ－１抑制剂的反应可能较弱，但未明显增加风险，安全性可控，提示临床医生可以通过病因来筛选适合用药的ＨＣＣ亚，以获得最佳疗效。但本研究存在一些限制性：（１）本研究部分
患者曾行ＴＡＣＥ、靶向等，这有可能对ＰＤ－１抑制剂的疗效产生影响，从而可能影响结果的分析。（２）本研究为单中心、回顾性研究，样本量较小，并且各组人的基线水平不匹配，未能设置对照组。因此未来仍需要大样本量、多中心的随机对照试验加以验证。伦
理学声明：本研究于２０２２年６月２３日得到徐州医科大学
附属医院伦理委员会的批准，批准文号：ＸＹＦＹ２０２２－ＫＬ２０７－０１。患者均在使用ＰＤ－１抑制剂之前签署知情同意
书。
利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。作者贡献声明：刘浩楠、王玉芹、韩正祥对研究的思路或设计有关键贡献；吴萌、陆通参与了研究数据的获取；刘浩楠、赵阳完成了数据分析；韩正祥修改文章关键内容并定稿。
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［１９］ＤＥＧＡＳＰＥＲＩＥ，ＣＯＬＯＭＢＯＭ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｈｅｐａｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１６，１（２）：１５６－１６４．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ２４６８－１２５３（１６）３００１８－８．
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［２１］ＳＨＥＮＺＱ，ＣＨＥＮＹＦ，ＣＨＥＮＪＲ，ｅｔａｌ．ＣＩＳＤ２ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉ ｃｉｅｎｃｙｄｉｓｒｕｐｔｓｃａｌｃｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｃａｕｓｅｓｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔ ｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．
ＣｅｌｌＲｅｐ，２０１７，２１（８）：２１９８－２２１１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌ ｒｅｐ．２０１７．１０．０９９．
［２２］ＳＣＨＵＳＴＥＲＳ，ＣＡＢＲＥＲＡＤ，ＡＲＲＥＳＥＭ，ｅｔａｌ．ＴｒｉｇｇｅｒｉｎｇａｎｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＮＡＳＨ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏ ｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，１５（６）：３４９－３６４．ＤＯＩ：１０．１０３８／
ｓ４１５７５－０１８－０００９－６．
［２３］ＢＯＬＡＮＤＰ，ＷＵＪ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ ｎｏｍａ：ｂｅｙｏｎｄｓｏｒａｆｅｎｉｂ［Ｊ］．ＣｈｉｎＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１８，７（５）：５０．ＤＯＩ：１０．２１０３７／ｃｃｏ．２０１８．１０．１０．
［２４］ＢＥＮＳＯＮＡＢ，Ｄ＇ＡＮＧＥＬＩＣＡＭＩ，ＡＢＢＯＴＴＤＥ，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｏｂｉｌ ｉａｒｙｃａｎｃｅｒｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ２．２０２１，ＮＣＣＮｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅ ｌｉｎｅｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＪＮａｔｌＣｏｍｐｒＣａｎｃＮｅｔｗ，２０２１，１９（５）：５４１－５６５．ＤＯＩ：１０．６００４／ｊｎｃｃｎ．２０２１．００２２．
