依普利酮Eplerenone
依普利酮(暂译名,Eplerenone,Inspra)是选择性醛固酮抑制剂，最初由法玛西亚公司(辉瑞)研发并在2002年10月在美国获准用于高血压和充血性心力衰竭。醛固酮对心血管系统影响广泛，不仅可以通过其引起水钠潴留及血浆低钾低镁的作用影响心血管系统的病理生理改变，还可引起心脏及血管的纤维化、内皮功能异常、血管损害等诸多心血管病变。国内常用的醛固酮受体拮抗剂螺内酯对心血管系统有显著的保护作用，但它的性激素相关副作用限制了其应用。依普利酮作为新一代选择性醛固酮受体拮抗剂为心血管疾病的开辟了新的道路。现将其竞争优势综述如下：（1）对急性心肌梗死后心力衰竭的，和标准药物联合使用可以使组总死亡率降低15%（P=0.008）；（2）依普利酮与依那普利逆转左心室肥厚和高血压同样有效，咳嗽副作用少，而且联合应用疗效更明显；（3）不良反应少，除血钾升高不良反应外，其他不良反应与安慰剂组无差别；（4）几乎无螺内酯的性激素相关副作用。 [通 用 名] 依普利酮
[英 文 名] Eplerenone
[商 品 名] INSPRA
[原 研 厂] 美国Pfizer
[上市时间] 02年在美国上市
[新药类别] 3.1
[规 格] 片剂：25mg，50mg
[适 应 症]
1、急性心肌梗死后的充血性心力衰竭： 依普利酮可以提高左心室功能紊乱（射血分数≤40%）患者的生存质量，临床试验证明本品还可以用于急性心肌梗死后心力衰竭急性心肌梗死后的充血性心力衰竭；
2、抗高血压：依普利酮可以单独或与其他抗高血压药物联合应用用于高血压的。
[用法用量]
1、急性心肌梗死后的充血性心力衰竭：推荐剂量是50mg/次，1次/day，初始剂量应该为25mg/次，1次/day，并在4周内在患者奈受的条件下，逐渐增加剂量到50mg/次，1次/day。
2、抗高血压：依普利酮可以单独也可以和其他抗高血压药物联合应用。单独使用的推荐初始剂量为50mg/次，1次/day。在用药四周内出现明显将压作用。如果将压作用不明显，可以提高到50mg/次，2次/day。不推荐更高的用药剂量，否则有增加高血钾等不良反应发生的危险。
[竟争优势]
（1）对急性心肌梗死后心力衰竭的，和标准药物联合使用可以使组总死亡率降低15%（P=0.008）；
依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及存活试验（Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study , EPHESUS）涉及6632例
急性心肌梗死后心功能不全患者,所有受试者为心肌梗死后3～14天且左室射血分数（EF）≤40%，均给予标准,包括阿司匹林、ACE抑制剂或ARB、β受体阻滞剂、和利尿剂，再随机加服依普利酮（25～50mg/dayay）或安慰剂。平均随访16个月，结果发现依普利酮组总死亡率降低15%（P=0.008），心血管死亡率降低17%（P=0.005），这一结果主要是由于心脏猝死降低了17%（P=0.003）。主要联合终点事件包括心血管病死亡、心血管病住院(非致死性心肌梗死、非致死性中风、心力衰竭、室性心律失常等)率降低了13%（P=0.002）。心血管病住院率的减少主要是由于因心力衰竭住院的事件数降低了15%（P=0.03）。总死亡率及总住院率降低8%（P=0.02）。该研究提示，醛固酮受体拮抗剂对已接受传统的心力衰竭患者仍有益处，可进一步降低心血管疾病的发病率和死亡率。
（2）依普利酮与依那普利逆转左心室肥厚和高血压同样有效，咳嗽副作用少，而且联合应用疗效更明显；
依普利酮、依那普利及两药合用在左心室肥厚中的作用研究（Eplerenone , Enalapril , and Eplerelone/ Enalapril Combination Therapy in Patients with Left Ventricular Hypertrophy，4E）是一项随机、双盲、对照试验。选择202例高血压伴有左心室肥厚的患者,随机分为3组，分别给予依普利酮200mg/day或依那普利40mg/day或依普利酮200mg/day加依那普利10mg/day，第8周时若舒张压＞90mmHg，则加服双氢克尿噻12.5～25mg和/或氨氯地平10mg。9个月后，评估左室重量（MRI法）、血压及药物安全性。结果依普利酮与依那普利降低左心室重量的疗效相似，分别降低为14.5±3.36g vs 19.7±3.20g（P= 0.258），两药合用疗效更佳,降低左心室重量27.2±3.39g（P=0.007）。三组的降压效果相当；与依那普利相比，依普利酮组的咳嗽副作用少，但高血钾副作用多。提示依普利酮与依那普利逆转左心室肥厚和高血压同样有效，而且联合应用疗效更明显。
（3）不良反应少，除血钾升高不良反应外，其他不良反应与安慰剂组无差别；
EPHESUS临床试验中，本品组和安慰剂组的总体不良反应发生率分别为78.9%、79.5%。不良反应的发生率和年龄性别有关。因不良反应中断试验的发生率和安慰剂比较分别为4.4%、4.3%。和安慰剂比较明显的不良反应主要为高血钾，发病率分别为3.4%、2.0%。
（4）几乎无螺内酯的性激素相关副作用。
本品为选择性醛固酮受体拮抗剂，故几乎无螺内酯的性激素相关副作用，EPHESUS临床试验中本品和安慰剂对性激素的影响见下表：
| 男性患者 | 女性患者 |
乳房发育 | 乳房痛 | 合计 | 阴道异常出血 |
依普利酮 | 0.4％ | 0.1％ | 0.5％ | 0.4％ |
安慰剂 | 0.5％ | 0.1％ | 0.6％ | 0.4％ |
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[国内外研究状况]
国外情况：依普利酮片02年在美国、04年英国、德国等上市；
国内情况：详见下表：
受理号 | 企业名称 | 办理状态 | 状态开始时间 |
依普里酮片 |
JXHL0500030国 | 空 | 已发批件 | 2006-5-30 |
JXHL0500031国 | 空 | 制证结束待发送-已批准 | 2006-4-25 |
依普利酮 |
CXHL0500525苏 | 美苏吉宁科技(南京)有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2005-4-5 |
CXHL0600798沪 | 上海元通生物医药有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2006-7-7 |
CXHL0600809苏 | 常州制药厂有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2006-6-16 |
CXHL0600912苏 | 常州四药制药有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2006-7-17 |
依普利酮胶囊 |
CXHL0500526苏 | 美苏吉宁科技(南京)有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2005-4-5 |
CXHL0600914苏 | 常州四药制药有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2006-7-17 |
依普利酮片 |
CXHL0500527苏 | 美苏吉宁科技(南京)有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2005-4-5 |
CXHL0600799沪 | 上海元通生物医药有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2006-7-7 |
CXHL0600810苏 | 常州制药厂有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2006-6-16 |
CXHL0600913苏 | 常州四药制药有限公司 | 在药品审评中心审评 | 2006-7-17 |
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[市场前景]
心血管系统疾病一直是我国和世界广泛关注的疾病，也是各个医药企业研发投入较高，市场竞争最激烈的领域之一。在抗高血压的几大类药物中，醛固酮受体拮抗剂似乎没有得到足够的重视。但肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活及高醛固酮血症对心血管系统均有损伤作用。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻断剂（ARB）已被证实可有效降低血压和保护靶器官,减少心力衰竭的发病率和死亡率；但长期使用ACE抑制剂或ARB后,血醛固酮浓度又会回到基线水平，即所谓“醛固酮逃逸”,因此降低了这些药物进一步的疗效。
近年来研究发现,醛固酮不仅可以通过其引起水钠潴留及血浆低钾低镁的作用影响心血管系统的病理生理改变,还可引起心脏及血管的纤维化、内皮功能异常、血管损害、血栓形成、压力感受器功能障碍、控制心肌摄取去甲肾上腺素,以及可能由于心肌纤维化引起的室性心律失常等。临床上,醛固酮可能参与高血压、心肌缺血、心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化、终末期肾病及中风等的病理生理过程。可见在心血管系统疾病的中对醛固酮系统应引起高度重视。
醛固酮受体拮抗剂螺内酯对心血管系统有显著的保护作用,但它的性激素相关副作用限制了其应用。新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮为心血管疾病的开辟了新的道路。其投产上市必将给厂家带来巨大的经济效益和良好的社会效应。
