多巴胺D3受体（D3R）与精神疾病关系
精神分裂症是⼀种慢性、复杂的精神⼼理障碍，多发病于青壮年并持续终⽣，全球约有1％的⼈患有精神分裂症。⼤量研究表明，中枢神经系统功能异常可能与精神分裂症有关，并提出若⼲种假说，如多巴胺（DA）系统功能失调假说、5-羟⾊胺系统和多巴胺系统平衡失调假说、NMDA受体功能低下假说等。多巴胺系统功能失调假说认为脑内存在两条与精神分裂症相关通路，当多巴胺功能亢进时，经中脑边缘通路造成精神分裂阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱等)，多巴胺功能低下则通过中脑⽪质-额叶⽪层通路产⽣阴性症状(如回避社交、情感淡漠、思维贫乏、快感缺失等)和认知功能障碍(如注意⼒、⼯作记忆、执⾏功能破坏等)。⽬前，精神分裂症病理机制尚未明确，对精神分裂症的以终⾝服药控制症状和防⽌复发为主。临床使⽤的药物主要分为典型和⾮典型抗精神病药，典型抗精神病药，也称为第⼀代抗精神病药，例如Chlorpromazine、Haloperidol等，主要通过阻断多巴胺D2受体（D2R）起效，其对精神分裂症的阳性症状有显著疗效，但较少针对阴性症状调节和认知功能改善，当对D2R阻断⽐率过⾼时(超过80% )往往造成纹状体内DA功能下调，从⽽导致锥体外系副反应( EPS)的发⽣及负性症状的恶化；⾮典型抗精神病药（第⼆代，Clozapine, Olanzapine, Risperidone）结合多个受体，除主要阻断D2R外，部分作⽤于5-HT2A、a1-肾上腺素受体 (ARs)、组胺受体以及毒蕈碱等神经递质，其对精神分裂症的阳性症状及阴性症状均有⼀定疗效，且减少了EPS副反应发⽣，但其多靶点作⽤往往造成其他不良反应，如粒细胞缺乏症、体重增加、QT间隙期延长、性功能障碍等。由此可见，以D2R拮抗剂为主要特征的第⼀ 代、第⼆代抗精神分裂药物在临床应⽤中仍然存在⼀定缺陷，迫切需要开展新型抗精神分裂药物研发，重点针对患者认知功能的改善和对精神分裂阴性症状的调节，以及减少EPS等副反应的发⽣。
脑内多巴胺通路
1990年，Sokoloff等成功克隆出多巴胺D3受体（D3R），将DA受体明确分为五种亚型，包括D1型（D1R、D5R）和D2型（D2R、D3R、D4R）。D3R主要分布在中脑边缘区的伏隔核和Calleja岛，⼤
量研究表明D3R与情绪、认知、精神、运动控制等关系密切。对精神分裂症患者的⼫检研究表明，患者中脑边缘区和纹状体D3R密度升⾼程度显著，⽽给予抗精神分裂药物的患者，其D3R表达相对正常；D3R基因第⼀外显⼦Ser9gly的多态性与精神分裂症发病率密切关联；D3R基因敲除⼩⿏在精神分裂症动物模型中的研究表明，区别于D2R阻断，D3R拮抗剂可有效避免运动障碍等EPS副反应的发⽣；选择性阻断D3R受体⽽较少作⽤于D2R受体，有助于改善认知功能。根据以上研究结果，多巴胺D3受体迅速成为抗精神分裂症新药研究的潜在靶点，国内外学术界普遍认为药物选择性作⽤于D3R，不仅有利于患者认知功能改善，且其疗效尤其是避免不良反应⽅⾯将较之D2R靶点药物更具优势。上述假设不断推动D3R与精神分裂症相关病理机制的研究和D3R靶点药物研发。研究表明，D3R激动剂(+)-PD128,907能抑制NMDA受体拮抗剂引发的动作
相关病理机制的研究和D3R靶点药物研发。研究表明，D3R激动剂(+)-PD128,907能抑制NMDA受体拮抗剂引发的动作刻板症，显⽰D3R激动剂能部分改善精神分裂症状。S33084、SB-277011-A、AVE5997等⾼选择性D3R拮抗剂能在实验剂量内不产⽣D2R阻断作⽤，但应⽤于经典精神分裂症模型后，并未表现出显著抗精神分裂作⽤，⾼选择性D3R拮抗剂应⽤于精神分裂症的可⾏性尚需进⼀步实验验证。
近年来，在抗精神分裂症新药研发中，部分研究以D2R靶点确切的抗精神分裂作⽤为基础，突出D3R靶点在改善患者认知功能、有效避免EPS副反应等⽅⾯的潜在优势，开展了D2R、D3R联合靶点药物的研究。例如，优先结合D3R的
D3R/D2R拮抗剂S33138（D3R/D2R选择性约为25倍）能有效抑制阿扑诱发的⼩⿏攀爬⾏为，以
及安⾮他明、等诱发的⼤⿏⾼活动性，条件性回避反应等，表现出良好的抗精神分裂作⽤，更为重要的是，其对东莨菪碱诱发的⼤⿏认知功能下降有显著的改善，此外，在最⼤剂量范围内未见发⽣强直性⽊僵⾏为。⽬前，D3R/D2R拮抗剂
S33138、RG-15和A-437203由于良好的抗精神分裂作⽤以及在避免EPS不良反应、改善认知功能⽅⾯的优势，均已进⼊临床Ⅱ期研究。除了D2R、D3R联合靶点药物，DA部分激动剂的独特功能调节作⽤也⼴泛应⽤于抗精神分裂新药研究。与拮抗剂不同，DA部分激动剂具有⼀定的内在活性，依赖于内源性DA⽔平表现出激动/拮抗双相调节作⽤。在精神分裂研究中，有望通过拮抗/激动双重作⽤分别调节中脑边缘DA活性过度和中脑⽪质DA功能缺失，从⽽有效控制精神分裂症阳性和阴性症状。此外，部分激动剂区别于拮抗剂对DA受体的完全阻断作⽤，更好的避免了对纹状体D2R过度阻断造成的EPS、泌乳素升⾼等副反应。研究表明，(-)-3PPP、Terguride、SDZ-208912、Bifeprunox、Aripiprazole等D2R部分激动剂在抗精神分裂临床研究中均表现出显著的双相调节作⽤，且较好的避免了EPS副反应的发⽣。其中，(-)-3PPP、Terguride、SDZ-208912的内在活性偏⾼（⼤于40%），导致其抗精神分裂作⽤持续时间较短，限制了进⼀步的临床研究。Bifeprunox进⼊Ⅲ期临床研究，但缺少长效维持的相关数据及代谢资料，尚未获得FDA核准。Aripiprazole具备适度的内在活性（约30%），成为第⼀个应⽤于抗精神分裂的D2R部分激动剂，于2002年通过美国FDA审核，作为精神分裂症⼀线⽤药，并于2004年补充申请为急性双相精神障碍药物。
Cariprazine (RGH-188)是⾸个报道应⽤于抗精神分裂研究的D3R/D2R部分激动剂，兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，其D3R/D2R选择性约为10倍。研究发现：Cariprazine能有效抑制阿扑诱导的⼩⿏攀爬⾏为，安⾮他明诱导的⼤⿏⾼活动性和条件性回避反应等，抑制NMDA⾮竞争性拮抗剂MK-801模型⼩⿏的运动刺激效应等，表现出良好的抗精神分裂作⽤；此外，超过ED50剂量100倍，仍未见⼩⿏发⽣强直性⽊僵⾏为；在⽔迷宫实验中，显著提⾼东莨菪碱记忆损伤⼤⿏的学习认知功能；Ⅱ期临床研究表明Cariprazine具有潜在的双相抗躁郁症作⽤。针对临床常⽤抗精神分裂药
物的缺陷，D3R/D2R部分激动剂在综合改善患者认知功能、调节精神分裂阴性症状，以及减少EPS副反应等⽅⾯的良好前景为开展新型抗精神分裂药物研发提供了⼀条全新的研究思路。⽬前， Cariprazine是唯⼀应⽤于抗精神分裂研究的D3R/D2R部分激动剂，由于在不同种类评价体系中，Cariprazine对D2R、D3R表现出不⼀致的拮抗、部分激动活性，例如，[35S] GTPγS结合试验表明其为D2R、D3R纯拮抗剂，⽽IP聚集、cAMP抑制实验表明其为D3R、D2R部分激动剂。因此，以Cariprazine为药理探针，对D3R/D2R部分激动剂的抗精神分裂作⽤进⾏深⼊评价和相关机理研究受到⼀定影响，特别是Cariprazine部分激动效应对精神分裂阴性症状的调节作⽤并未进⾏深⼊研究。⽂献报道的其它D3R/D2R部分激动剂，例如BP897、FAUC329等，则因D3R/D2R选择性过⾼（超过100倍），在抗精神分裂症研究中效果不显著，主要应⽤于帕⾦森⽒症和药物成瘾研究。课题申请者认为有必要⾃⾏设计、合成，并筛选得到1-2个
D3R/D2R选择性适当（10-100）、内在活性数据确切的新型D3R/D2R部分激动剂，建⽴更为全⾯的精神分裂症动物⾏为学模型进⼀步评价其抗精神分裂疗效，为更好的指导新型抗精神分裂症药物研发、开发具有⾃主知识产权的新型候选药物奠定基础。
