聚合物纳米胶束不仅可以提高药物的溶解度、生物利用度，延长药物在人体内的循环时间，还可以有效控制药物的释放而实现靶向效果，极大地减少药物对人体的副作用。通过嵌段共聚物的纳米工程，可制备出具有细胞或组织靶向性且对物理或化学刺激敏感的高分子药物载体。本文综述了对pH值、温度、超声波和光具有响应性的聚合物纳米胶束的制备及其在药物控制释放领域的应用。 标签：聚合物纳米胶束；药物控释；刺激响应性；嵌段共聚物
在药理学上有很多药物对癌症的是有效的，但药物自身的细胞毒性和低水溶性使其在临床上的应用受限。因此有效控制药物的释放，在规定时间内将规定剂量释放至规定部位，实现靶向，不仅可以减小药物的细胞毒性，也能提高效果。
与常规给药相比，药物控制释放可以维持稳定的药物水平，延长作用时间，减少给药次数，降低毒副作用和耐药性，特别适用于一些毒副作用较大（如抗癌药物）、易失活的药物或生物制剂（如蛋白质和多肽药物）[1]。1906年，德国保罗埃尔利希最先提出了只攻击病原体，
而不攻击人体细胞的药物概念，并将该药物称为“魔术子弹”。20世纪80年代初，Helmut Ringsdorf首次将聚合物胶束作为药物载体[2]。
聚合物胶束是由两亲性二嵌段共聚物或三嵌段共聚物自组装制备而成，具有制备简单、高载药量和可控制药物释放等优点，是一种极有前途的药物载体。在过去的30年里，诸多类型的药物载体用聚合物胶束已被合成并得到广泛的应用[3]。
1 聚合物纳米胶束
通常情况下，聚合物胶束为球形的核/壳结构，粒径为10～100 nm，内核由疏水性嵌段组成，可作为疏水物的纳米容器；外壳则由亲水性嵌段组成，以确保胶束在水溶液中的溶解度和稳定性。研究者通过对其外壳进行化学接枝修饰，成功实现胶束某种特定功能（如细胞靶向性）。聚合物胶束的形成和特征属性如图1所示[4]。
刺激响应性聚合物胶束可以在正常的人体组织中保持稳定以避免药物的提前释放，又能确保药物在需要的地方快速的释放。
1.1 pH值敏感性聚合物胶束
半导体胶水
肿瘤间质液的pH值约为6.75[5]。胶束进入癌细胞后，将处在内涵体和溶酶体的酸性环境中（pH值为5.0～5.5）。因此，应用pH值敏感性胶束的加速降解来释放包封药可克服内涵体或溶酶体膜对药物到达其目标位点的障碍。目前制备pH值敏感性聚合物胶束主要有以下2种方法[6]：引入对pH值敏感的化学键（如腙键）；利用可质子化的含碱性或酸性嵌段共聚物。
1.1.1 引入对pH值敏感的化学键
腙键的作用是把抗癌药物连接到药物载体上[7]。Quan[8]通过”点击化学”法在环糊精二聚体上同时连接亲水性和疏水性嵌段形成两亲性嵌段共聚物，进而自组装形成聚合物胶束。以“精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸”多肽序列为胶束的靶配体，再通过腙键把聚乙二醇侧链引入到主链上。结果表明，胶束到达肿瘤部位后，腙键水解，聚乙二醇链被除去，胶束被癌细胞识别和吸收，药物迅速释放（如图2所示），实现了阿霉素的靶向释放。
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Bae等[9]利用两亲性嵌段共聚物聚（乙二醇）-聚（A-苄基-L-天门冬酸）（PEG-PBLA）制备出载药胶束，抗癌药物阿霉素（ADR）通过腙键与聚（天冬氨酸）连接，叶酸作为主动靶向配体与胶束壳层偶联。实现了细胞内pH值响应的药物释放和叶酸介导的肿瘤细胞靶向
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性，在抗肿瘤活性、安全性、生物利用度和药代动力学方面远优于游离药物。
1.1.2 利用可质子化的含碱性或酸性嵌段共聚物
5182铝合金含有侧氨基和/或羧基基团的共聚物，可用于制备pH值敏感的聚合物胶束。当胶束所处环境的pH值变弱时，亲水嵌段极性减弱，逐渐变为疏水性，使胶束不稳定从而引起药物释放。
Hsiue[10]用聚（2-乙基-2-噁唑啉）-b-聚（L-丙交酯）二嵌段共聚物（PEOz–PLLA）制备出粒度分布窄和细胞毒性极低的pH值敏感聚合物纳米胶束加载抗癌药物阿霉素。结果表明，胶束通过细胞内吞作用进入癌细胞后，pH值的降低可促使阿霉素的快速释放，有效降低癌细胞的存活率。Ko[11]等把抗癌药物阿霉素装入由两亲性的聚乙二醇甲醚-聚（β-氨基酸酯）嵌段共聚物形成的pH值敏感性聚合物胶束中，胶束在生理条件下药物的释放非常缓慢，而在弱酸环境中迅速释放且迅速定位于细胞核，具有肿瘤靶向能力。
1.2 温敏性聚合物胶束
温敏性聚合物胶束最大的特点就是环境温度的微小变化能引起结构的显著可逆变化，进而释放其装载药物。温敏性两亲性共聚物可自组装形成温敏性胶束，改变组成胶束的聚合物
种类可以设定胶束发生温敏性变化的温度。
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1.2.1 聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）温敏性聚合物胶束
用于制备温敏性胶束的聚合物PNIPAAm在水溶液中的低临界溶解温度（LCST）约为33 ℃。LCST可通过调整聚合物的亲水或疏水嵌段来改变，以制造药物控释的载体。当人体局部环境温度略低于或高于LCST时，胶束分解从而触发所包裹药物脉冲式的释放[12]。温敏性PNIPAAm嵌段可作为胶束的外壳或内核。聚合物胶束可以分为2类：在LCST下形成胶束亲水性的外壳和在LCST上形成胶束疏水性的内核。
（1）PNIPAAm作为胶束亲水性的外壳
以亲水性PNIPAAm嵌段为外壳的胶束在加热情况下，可迅速转变成疏水性。此时，通过胶束与细胞间的疏水性作用，胶束可选择性地在被加热的细胞周围积累。当温度高于LCST时，胶束分解，从而加速封装药物的释放[13]。Wei[14]等利用嵌段共聚物PNIPAAm-PMMA自组装合成温敏性胶束，并包载抗炎药物醋酸泼尼松。研究表明，当胶束壳结构温敏性发生变化时，醋酸泼尼松体外释放速度发生明显的快/慢转换。Liu[15]等利用两亲性共
聚物PNIPAAm接枝聚[2-（N咔唑）乙基丙烯酸酯]，共聚合成聚[2-（N-咔唑基）乙基丙烯酸酯]/PNIPAAm（核/壳）聚合物胶束。随着温度的变化，可观察到药物的控制释放（如图3所示）。（2）PNIPAAm作为胶束疏水性的内核
双亲水性嵌段共聚物（DHBCs）是一类新型两亲性嵌段共聚物，通过调整pH值、温度或离子强度等可以实现一个嵌段疏水，另一个嵌段亲水。以PNIPAAm为亲水嵌段的双亲水性嵌段共聚物，当温度高于LCST时，PNIPAAm变为疏水性，可自组装成聚合物胶束。当药物到达病灶时可降低病灶温度，使PNIPAAm转变为亲水性，胶束分解实现药物的控释。
双亲水性嵌段共聚物中，PNIPAAm-聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物研究最多。Neradovic等[16]在生理条件下利用聚[N-异丙基丙烯酰胺-co-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺-乳酸]（疏水性内核）和PEG（亲水性外壳）的二嵌段共聚物制备出温敏性聚合物胶束。当乳酸侧基水解后，温敏性片段的LCST升高，胶束分解，释放出装载药物。
Cormick[17，18]通过连续可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）合成出PEG-b-聚（二甲基丙烯酰胺-co-N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺）-b-PNIPAAm三嵌段共聚物，在温度升至PNIPAAm的LCST之上时自组装成壳交联胶束（SCL）。研究表明，在45 ℃用胶束装载药
物双嘧达莫，当温度降低到25 ℃时，胶束分解触发药物的释放。
1.2.2 基于其他聚合物的温敏性胶束旋转座椅
离聚物是一类大分子链上带有少量可离子化基团，并被金属离子部分或全部中和的高分子材料。聚（2-异丙基-2-噁唑啉）的聚离子复合物（PIC）胶束作为装载药物的温敏性载体具有极好的前景。Park[19]等将带有相反电荷的嵌段离聚物——聚（2-异丙基-2-噁唑啉）-b-聚（L-赖氨酸）和聚（2-异丙基-2-噁唑啉）-b-聚（天冬氨酸）在水溶液中混合，制备了聚离子复合物（PIC）胶束，聚（2-异丙基-2 -噁唑啉）为温敏性外壳（如图4）。在生理条件下该胶束的LCST为32 ℃，通过调节溶液中NaCl的浓度可以调节胶束的LCST。
1.3 超声激活型聚合物胶束
超声波可用来触发药物从胶束中释放。一方面利用持续波（CW）进行局部加热，使温敏性胶束分解，释放药物；另一方面利用脉冲波产生的剪切应力和空化气泡破裂产生的冲击波来触发药物释放[20]。
Husseini[21]等人利用聚醚P-105合成了稳定胶束，将装载阿霉素的胶束置于超声波曝光室
中。结果表明，超声波可以促进胶束的快速分解，加快阿霉素的释放速率。Gao[22]等人采用聚醚P-105、PEG2000-二酰基磷脂、聚（乙二醇）-co-（h-苄基-L-天门冬氨酸）制备的混合胶束装载抗癌药物阿霉素，并将其注射到患有卵巢癌的小鼠体内，一定时间后用频率为1 MHz的超声波在肿瘤部位照射30 s，结果表明，肿瘤的生长速度下降为原来的36%。直接将药物注射到人体内肿瘤的生长速度仅降为原来的70%。可见，超声法对早期的肿瘤有效。
1.4 光敏性聚合物胶束
用不同波长的光照射光敏性聚合物胶束可实现胶束的组装与分解，且过程是可逆的。光敏性聚合物胶束允许从外部控制药物的包封和释放，且药物的释放在时间和空间上是可控的。根据光敏性聚合物胶束光致结构的不同，可将光敏性胶束分为亲水疏水平衡的变化、主链的分解和聚合物嵌段的可逆交联等3类[23]。
1.4.1 亲水疏水平衡的变化
目前对光敏性胶束的研究大多集中在这类胶束上。光致异构基团作为侧基连接在疏水性嵌
段上，当胶束溶液曝光时，疏水性嵌段的极性急剧增加或转化为亲水性片段从而导致胶束的分解[图5（a）]。
Chen[24]等人利用RAFT法，以PEG作为大分子链转移剂合成了双亲性二芳基乙烯嵌段共聚物PEG43-b-PSDTE29。结果表明，当嵌段共聚物受到紫外光和可见光照射后，侧链中的二芳基乙烯（DTE）可进行可逆的光致异构反应（闭环和开环）。DTE开环时嵌段共聚物可自组装成中空囊泡状结构，DTE闭环时则形成实心的胶体球[图5（b）]。这种光调节的自组装行为使其可应用于药物的控制释放。
Kotharangannagari[25]等人合成了光敏性嵌段共聚物聚（L-谷氨酸-螺吡喃）-b-聚环氧乙烷（PLGASP-b-PEO）。在紫外光照射下，疏水且闭环的螺吡喃（SP）发生异构化转变为亲水性且开环的花青（MC），而在可见光照射下MC也能转变成SP。多肽嵌段使得聚合物有很好的生物相容性，在药物控制释放方面有很好的应用前景。
1.4.2 主链的分解
在胶束的成核链段即疏水性嵌段中反复嵌入可光解的化学键可以实现光照时胶束主链的断裂，从而实现胶束的快速分解和其中客体分子的快速释放[图6（a）]。
Han[26]用一锅法合成了两亲性ABA型3嵌段共聚物（PEO-b-PUNB-b-PEO）。在紫外光的照射下，硝基苄基发生光解导致链段被切割成小片段，使胶束的成核嵌段迅速降解，加载的药物得以快速释放[图6（b）]。
