第１５期 收稿日期：２０２０－０５－２１
作者简介：张 铮（１９８０—），重庆綦江人，工程师，主要从事新药研发工作；通讯作者：李召辉，女，四川武胜人，中国科学院大学重庆仁济医院主管药师，主要从事新药及药剂学研究工作。
巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解 张 铮１，李召辉２，袁 杰１
（１．北大医药股份有限公司，重庆 ４００７１４；２．中国科学院大学重庆仁济医院药剂科，重庆 ４０００６２）
摘要：通过分析比较已有的巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）及其关键中间体７，８－二氟－６，１１－二氢二苯并噻庚因－１１－醇（Ａ）的合成 方法，到适合工业化生产的合成路线。按路线４．２制备巴洛沙韦酯，总收率较高且条件温和，具有工业化生产前景。关键词：巴洛沙韦酯；帽状依赖型核酸内切酶抑制剂；合成路线图解中图分类号：ＴＱ４６２；Ｒ９１４．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１５－００８５－０４
ＧｒａｐｈｉｃａｌＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｏｕｔｅｓｏｆＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ
ＺｈａｎｇＺｈｅｎｇ１，ＬｉＺｈａｏｈｕｉ２，ＹｕａｎＪｉｅ
１
（１．ＰＫＵＨｅａｌｔｈＣａｒｅＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４００７１４，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｙ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００６２，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｅｘｉｓｔｉｎｇｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓ，ａｎｄｆｉｎｄｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｏｆＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌａｎｄｉｔｓｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ７，８－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－６，１１－ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｅ］ｔｈｉｅｐｉｎ－１１－ｏｌ（Ａ）ｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｏｕｔｅ４．２，ｗｉｔｈａｈｉｇｈｅｒｔｏｔａｌｙｉｅｌｄ，ｍｉｌｄｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｈａｓａｍｏｒｅｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｎｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｓｃａｌｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂａｌｏｘａｖｉｒｍａｒｂｏｘｉｌ；ｃａｐ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｇｒａｐｈｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒ
ｏｕｔｅｓ 巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ），化学名（｛（１２ａＲ）－１２－（１１Ｓ）－７，８－二氟－６，１１－二氢二苯并［ｂ，ｅ］硫－１１－基］－６，８－二氧代－３，４，６，８，１２，１２ａ－六氢－１Ｈ－［１，４］ 嗪［３，４
蜜春堂
－ｃ］并吡啶［２，１－ｆ］［１，２，４］三嗪－７－基｝氧代）甲基碳酸甲酯，ＣＡＳ登记号为１９８５６０６－１４－１。巴洛沙韦酯为前体药物，经肠道上皮、肝脏和血液中的酯酶水解，迅速转化为活性形式Ｂａｌｏｘａｖｉｒ。Ｂａｌｏｘａｖｉｒ抑制流感病毒帽状依赖型核酸内切酶（ｃａｐ
－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ
探头板
，ＣＥＮ），从而抑制病毒ＲＮＡ的合成。巴洛沙韦酯由日本盐野义（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）制药株式会社和瑞士罗氏（Ｒｏｃｈｅ）公司合作开发，２０１８年２月在日本上市，同年１０月在美国上市，商品名Ｘｏｆｌｕｚａ，用于单剂量症状不超过４８小时
的急性、无高危因素的成人和１
马德保半球实验２岁或以上的青少年甲型和乙型流感患者［１－４］
。石油测井仪器
巴洛沙韦（
２）是用苄基保护的中间体Ｂ或正己基保护的中间体Ｃ与中间体Ａ缩合，经脱保护后与氯甲基乙基碳酸酯（３）反应得到巴洛沙韦酯（１）。中间体Ａ、Ｂ、Ｃ各有一个手性中心。本文对巴洛沙韦酯（１）及中间体Ａ、Ｂ、Ｃ的合成路线进行综述，以到适合工业化生产的合成路线。 １ 中间体Ａ的合成路线
１．１ 以３，４－二氟苯甲酸（２ａ）为起始物料
在－４０℃条件下２ａ用二异丙基胺基锂处理后发生２位金
属化，与Ｄ
ＭＦ反应生成醛，再分子内环合生成３ａ；３ａ在Ｄ－樟脑磺酸的催化下与苯硫酚（４ａ）反应，得到５ａ，然后用１，１，３，３－四甲基硅氧烷和三氯化铝还原生成６ａ；６ａ在多聚磷酸（ＰＰＡ）中环合得到２５ａ，再用硼氢化钠还原得到中间体Ａ。该路线共五
步，总收率７
１％［５］。该路线第一步用到二异丙基胺基锂，反应需无水并在－４０℃进行，条件苛刻，第二步用到苯硫酚，刺激性气味重，工业化难度较大。
１．２ 以１，２－二氟－３－甲基苯（７ａ）为起始物料
７ａ在三氯化铝催化下与液溴发生溴代反应得到８ａ；８ａ与
异丙基氯化镁发生格氏交换，再与二氧化碳反应得到９ａ；在偶氮二异催化下与ＮＢＳ发生溴代反应得到１０ａ；１０ａ与苯硫
酚钠（１１ａ）反应得到６ａ，然后经环合、还原得到中间体Ａ［６］
。该
路线共六步，总收率４
转向助力油管９．４％，用苯硫酚钠代替了刺激性气味重的苯硫酚，但需用到毒性和腐蚀性很强的液溴和易燃易爆的偶氮二异，不适合工业化。
１．３ 以２－溴甲基－３，４－二氟苯乙腈（１２ａ）为起始物料
灵性锁１２ａ经苯硫酚钠（１３ａ）取代得到１４ａ；１４ａ在五氧化二磷作
用下环合得到２５ａ，随后还原得到中间体Ａ［７］
。该路线共三步，总收率８０．９％，该路线较短，但起始物料１２ａ不易获得。
１．４ 以（６－溴－２，３－二氟苯基）甲醇（１５ａ）为起始物料
１５ａ与氢溴酸发生取代反应得到１６ａ；在惰性气体保护下二苯二硫醚（１７ａ）经硼氢化钠处理后与１６ａ反应得到１８ａ；在惰性气体保护和－３５℃的条件下，１８ａ与异丙基氯化镁发生格氏交换，再与二氧化碳反应得到１９ａ；１９ａ经傅克酰基化反应合成得
到２５ａ，然后还原得到中间体Ａ［８］
。该路线共五步，总收率３４．６％，该路线用二苯二硫醚替代苯硫酚，但第二步用到对水和空气敏感的异丙基氯化镁，反应条件苛刻。
１．５ 以３，４－二氟－２－甲基苯甲酸（２０ａ）为起始
物料
２０ａ和硫酸二甲酯发生酯化反应得到２１ａ，再与ＮＢＳ发生
溴代反应得到２
２ａ；在三氯化铁和锌粉的存在下，２２ａ与二苯二硫醚（
１７ａ）反应得到２３ａ，然后经水解、环合与还原得到中间体Ａ。该路线共六步，总收率７５％，纯度９８．０４％［９］
。该工艺避免了路线１．１的苛刻反应条件，并用二苯二硫醚替代苯硫酚，适合工业化生产。
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５８·张 铮，等：巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解
