疼痛中枢敏感化与细胞信号转导
湖南省桃源县人民医院麻醉科(415700) 胡兴国张云翔【提要】研究表明疼痛中枢敏感化的发生发展可能与兴奋性氨基酸和神经肽受体的激活, 钙依赖性蛋白激酶如PKC、PKG、CaMK以及PKA的活化, MAPK 激活和CREB的磷酸化有关。本文就近年来此方面的研究进展作一简介。 【关键词】疼痛; 中枢敏感化; 受体; 蛋白激酶; MAPK; CREB
多西紫杉醇说明书研究证实在外周组织、神经损伤或炎症反应时, 常出现痛觉过敏、自发性疼痛和触诱发痛(allodynia), 这些表现均可能是损伤或炎症后脊髓背角神经元兴奋性增强所致, 也就是中枢敏感化(central sensitization)。一些研究表明中枢敏感化的发生发展与细胞信号转导存在密切联系。本文就近年来疼痛中枢敏感化与信号转导相关性的研究进展作一简介。 1 兴奋性氨基酸和神经肽受体的激活与中枢敏感化
初级传入神经元C纤维的反复持久刺激，可使中枢神经系统（CNS）的功能和活性产生实质性改变。组织损伤后，伤害性刺激经C纤维和Aδ纤维传入，并释放谷氨酸(GLU)、P物质（SP）等递质或调质，这些神经递质或调质作用于相应的受体，如N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）和非NMDA受体、神经激肽（
NK）1受体等，致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高，即中枢敏感化。其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动的反应性升高，产生①对正常刺激的反应性增强；②接受区域扩大和③新近传入冲动激活阈值降低等变化。
伤害性刺激导致C纤维释放的GLU, 不仅激活α-氨基羟甲基异恶唑丙酸(AMPA)/红藻氨酸(KA)受体, 而且也使突触后代谢型GLU(mGLU)受体活化, 虽然mGLU受体并不形成离子通道复合体, 但某些mGLU受体(mGLU1和mGLU5)与细胞内G蛋白相藕联。研究发现激活G蛋白藕联的mGLU受体能增强AMPA/KA受体的活化效应和促使痛觉过敏的发生。
研究表明较大强度的刺激能引起初级传入神经末梢速激肽、SP和神经激肽
A(NKA)的释放增加。SP和NKA激活脊髓的NK1受体而介导伤害性感受的传递和脊髓敏感化。除了突触后作用外, 在伤害性感受器的中枢端存在的SP自身受体也能促使GLU的释放。
上述事件均能使突触后神经元的去极化过程明显延长, 并促使电压依赖性Mg2+阻滞从离子型的NMDA受体中移位, 从而导致神经元的去极化。更为重要的是增加了经NMDA受体通道Ca2+的内流, 使细胞内Ca2+浓度明显升高。炎症或神经损伤所致的中枢敏感化和持续性疼痛状态(如痛觉过敏)的发生和发展常需要GLU的结合和NMDA受体的激活。在炎症或神经损伤动物模型中鞘内或全身给予NMDA受体拮抗剂能阻滞或减轻疼痛的易化过程, 与非NMDA受体拮抗剂不同的是, NMDA受体拮抗剂对短时程伤害
性刺激并不产生镇痛效应。但另一方面研究显示NMDA受体拮抗剂具有良好的抗痛觉过敏作用。研究证实NMDA受体拮抗剂和AP5, 在一旦中枢敏感化建立时就能够阻滞中枢敏感化的发生与发展和降低脊髓的过度兴奋状态。临床研究也证实鞘内给予NMDA受体拮抗剂也能明显减轻神经病理性疼痛。
燃料乙醇2 细胞内信号转导级联与疼痛中枢敏感化
兴奋性氨基酸GLU和神经肽SP在中枢敏感化的产生过程中具有重要作用, 这些神经递质通过激活电压门控性Ca2+通道, 离子型受体和代谢型受体, 导致电压敏感性离子通道Ca2+内流和Ca2+从细胞内钙库中释放, 致使细胞内Ca2+浓度明显升高, 细胞内Ca2+浓度的升高激活钙依赖性蛋白激酶, 如蛋白激酶C(PKC), 蛋白激酶G(PKG)和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)。此外通过钙/钙调蛋白机制激活腺苷酸环化酶, 引起环腺苷酸(cAMP)明显升高和蛋白激酶A(PKA)的活化。在钙非依赖性途径中G蛋白藕联受体可能与PKA存在密切联系。钕铁硼磁性材料
2.1蛋白激酶C
已有大量的证据表明PKC与疼痛中枢敏感化有关。在许多不同的疼痛模型中证实脊髓背角PKC的激活在调节脊髓的兴奋性方面所起的作用。研究证实应用PKC激动剂佛波醇酯或细胞内注射PKC能使脊髓背角神经元的NMDA和非NMDA GLU电流明显增加; 在外周神经损伤和伤害性刺激后脊髓的膜结合性P
KC明显升高, 伤害防御反应明显增强, 这些现象均能被鞘内给予PKC转位抑
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