周晨辉1，2王志仁2刘小蕾1，2杨甫德1
【摘要】认知功能障碍是精神分裂症除阳性症状和阴性症状外的第三种症状，并且在精神病性症状出现前认知功能损害较明显，最终将影响患者的生活质量和日常功能。所以本文将从精神分裂症患者相关认知功能损害的机制以及相关进展方面进行阐述，为改善精神分裂症患者相关认知功能障碍提供依据。
【关键词】精神分裂症；认知功能损害；受体；机制；进展
【中图分类号】R 749.3 【文献标识码】A 【文章编号】1673-2952（2017）02-0204-04认知功能障碍是精神分裂症的核心特征，影响精神分裂症患者的信息处理速度、学习、记忆、注意、执行功能以及社会认知。至少85％的精神分裂症患者存在持久而严重的认知功能损害，并且在精神病性症状出现前认知功能损害已很明显，其严重性预示依从性较差，而且会增加首发患者的复发风险［1］。最终认知功能障碍将影响患者的生活质量及日常功能，可能比精神分裂症主要症状如幻觉和妄想对患者的影响更为严重。所以改善认知功能是精神分裂症患者功能恢复的关键因素。大量研究证实精神分裂症相关认知功能损害（cognitive impairments associated with schizophrenia，CIAS）是各种功能受损的结果［2］。越来越多的临床试验表明，相关神经递质受体药物或药物附加认知训练能够改善精神分裂症相关认知功能障碍。因此，本文将从精神分裂症患者相关认知功能损害的机制以及相关进展方面进行阐述。
一、相关神经递质系统与认知功能1 多巴胺能系统与认知功能
有研究结果表明，增加皮层多巴胺释放可能改善精神分裂症认知功能损害及阴性症状，而增加伏隔核多巴胺释放可能会增强动力、改善某些认知功能；而且多巴胺对背外侧前额叶的工作记忆功能有重要的影响。其中D 1、D 3、D 4受体是多巴胺受体家族中能够增强认知功能的靶向受体。前额叶皮层多
巴胺能传递主要受D 1受体调节，D 1受体功能异常与精神分裂症认知功能损害密切相关。相关灵长类
动物研究结果显示，多巴胺D 1受体家族（D 1受体和D 5受体）是前额叶皮层认知功能损害的重要靶点。而D 3受体主要分布在中脑边缘区的伏隔核以及皮层
区域，这些区域与精神分裂症相关认知功能关系密切。
Gross 等［3］研究显示，D 3受体拮抗剂能够改善
啮齿动物一系列的社会行为和执行功能等认知行为，而执行功能在阴性症状明显的精神分裂症患者中损害较为严重。Rosell 等［4］对D 1受体激动剂
DAR-0100A 进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，结果显示DAR-0100A 可能提高精神分裂症患者的工作记忆。Zimnisky 等［5］研究表明，卡利拉嗪（Cariprazine）作为多巴胺选择性D 3受体部分激
动剂，能够显著改善NMDA 受体拮抗剂苯环己（PCP）诱发的精神分裂症患者相关认知功能损害，如空间工作记忆损害及社会认知记忆损害。美国食品药品监督管理局于2015年9月18日批准卡利拉嗪（商品名Vraylar）上市，精神分裂症和躁狂型抑郁症，但是否能够改善精神分裂症相关认知功能损害文中并未提及。国内外研究普遍认为药物选择性作用于D 3受体，不仅有利于改善患者认知功能，并且其疗效尤其在避免不良反应方面较D 2受体靶点药物更具有优势。相关临床数据显示D 4受体拮抗剂L 745870能够改善情景记忆及工作能力。但是关于
D 4受体改善相关认知功能的实验数据有限。
［基金项目］ 1. 北京市科技计划项目（编号：D121100005012005）；2. 北京市医院管理局临床医学发展专项（编号：ZYLX201409）；3. 北京回龙观医院“龙跃”计划杰出青年基金（编号：2014LYJQ-02）。［作者工作单位］ 1.内蒙古医科大学研究生院（呼和浩特，010110）；2.北京回龙观医院。［第一作者简介］ 周晨辉（1991.01-），女，内蒙古乌兰察布人，在读硕士，研究方向：精神药理学。［通讯作者］ 杨甫德（Email ： ）。
DOI:10.ki.jip.2017.02.003
2 乙酰胆碱能系统与认知功能
长期以来乙酰胆碱（ACh）被认为参与学习和记忆。ACh合成于脑干和基底前脑区域神经元，而这些神经元能够投射到参与调节认知功能的区域如大脑皮层和海马。除此之外，基底神经节富含胆碱能中间神经元，胆碱能中间神经元调节某些形式内隐性记忆。ACh以两种受体发挥效应，即烟碱受体和G蛋白偶联毒蕈碱受体，前者属于配体门控离子通道受体超家族。两类受体在中枢和外周均有分布，但只有特定亚型的受体能够调节大脑的认知功能。烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）由五个亚基组成并分布于全身，脑内最主要的两个nAChRs为异源受体α4β2nAChRs和同源受体α7nAChRs。这两种nAChR亚型高度分布于与认知功能相关的大脑区域，并且大多数研究一直集中于其调节认知功能层面。
α7nAChRs位于参与认知和记忆的大脑区域如大脑皮层和海马，主要分布在突触前部位从而影响γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、乙酰胆碱以及多巴胺的分泌。当α7nAChRs被激动剂激活时可能增加胆碱能神经传递，而且根据所研究的大脑区域，α7nAChRs激动剂还能够促进多巴胺和谷氨酸的释放，在大鼠中发挥促认知作用。大量动物实验和临床试验证实，α7nAChRs在改善精神分裂症患者相关认知功能障碍发挥了潜在的作用。为此，关于α7nAChRs的药物开发受到极大程度的关注。
Encenicline作为一种选择性α7nAChRs激动剂，低纳摩尔浓度下在海马发挥促认知效应。Richard等［6］对Encenicline进行为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅱ期试验，研究发现试验组与正常对照组对两种剂量均安全且耐受。通过采用CogState计算机成套量表中的总体认知功能指数（OCI）、 MATRICS 共识认知成套量表（MCCB）和精神分裂症认知功能评估量表（SCoRS）总分等量表进行评估，该研究初步证实了Encenicline在临床上精神分裂症患者认知功能障碍的疗效。Mei Huang 等［7］研究显示，RG3487作为nAChRs部分激动剂和
5-HT3受体拮抗剂能够影响大鼠前额叶皮质及海马多巴胺和乙酰胆碱的分泌。RG3487联合非典型抗精神病药物（Second Generation antipsychotics，SGAs）利培酮可诱导海马乙酰胆碱释放显著增加，而联合典型抗精神病药物（First Generation antipsychotics，FGAs）如氟醇却没有此效应；RG3487联合其他SGAs如阿立哌唑、奥氮平以及喹硫平也能够产生对多巴胺释放的辅助作用。这些结
果表明，RG3487通过激动nAChRs增加多巴胺的释放，单一用药或作为SGAs附加剂使用可能会改善精神分裂症相关认知功能损害。Zhang等［8］在研究中发现，当α7nAChR激动剂和5-HT3受体拮抗剂托烷司琼（tropisetron）作为利培酮的附加剂时，剂量为10mg/d、20mg/d可分别改善精神分裂症患者的即刻记忆和延时记忆。
3 5-HT能系统与认知功能
5-HT神经元支配与认知相关的前额叶皮层和海马等区域，并且多种5-HT受体在上述两个区域高度表达。最近研究显示5-HT1A受体已经成为精神分裂症相关认知功能损害的高效的靶点。Satoko等［9］研究显示，5-HT1A受体激动剂坦度螺酮具有精神分裂症相关认知功能障碍的潜力，坦度螺酮联合布南林比坦度螺酮联合利培酮或氟醇用药更适合改善认知功能的损害。
依匹唑派（Brexpiprazole）作为一种新型5-HT—多巴胺活性调节剂，与5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素受体具有高度亲和力，能够激活5-HT1A受体和多巴胺受体，改善地佐环平引起的大鼠社会认知功能损害。同时通过新事物识别及探究系统（NOR）测试显示，依匹唑派能够改善动物实验中NMDA受体拮抗剂苯环己诱发的精神分裂症相关认知功能损害。依匹唑派（商品名：Rexulti）是一种非典型抗精神病药物，不仅能够作为5-HT1A受体和多巴胺受体部分激动剂，而且具有有效拮抗5-HT2A受体和去甲肾上腺素α1和α2受体活动的效应。
尽管依匹唑派于2015年7月被FDA批准用于重度抑郁症辅助和精神分裂症。但是在精神分裂症方面临床Ⅲ期试验只评估阳性与阴性症状量表（PANSS）以及临床总体印象-疾病严重程度量表（CGI-S）等，未进行相关认知功能损害的量表评估。虽然动物试验证明依匹唑派具有改善社会认知的作用，但是动物试验与临床试验之间药物效应存在显著的差别，还需要进一步进行详细的临床研究以证明该药对于改善精神分裂症相关认知功能损害方面的效果。
4 谷氨酸能系统与认知功能
谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质之一，其作用涉及快速突触传递、神经可塑性以及高级认知功能如记忆。谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体，前者包括离子通道和三个主要亚型，分别是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、
海人藻酸受体（KAR）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体（AMPAR）。有证据表明，谷氨酸系统异常尤其是NMDAR信号功能低下是精神分裂症病理生理学的重要基础。
有研究显示NMDAR在前额叶皮层涉及高层次处理过程如执行功能，这些过程受到损害时可导致精神分裂症患者执行功能受损。同时NMDAR在海马区域能够启动学习和记忆的形成过程，有结果显示精神分裂症患者记忆信息损害较为严重［10］。有研究表明，NMDAR间接调节大脑皮层多巴胺的释放，尤其在精神分裂症疾病中多巴胺功能低下是继发于谷氨酸能作用的结果。当皮层谷氨酸神经元作用于多巴胺神经元使其兴奋时，更多的多巴胺回到皮层，尤其是背外侧前额叶皮层和腹内侧前额叶皮层。当强制性兴奋缺乏如NMDAR功能低下时，多巴胺到达皮层量减少，会导致精神分裂症患者相关认知功能损害和阴性症状。所以NDMAR功能低下可能是精神分裂症病理生理学的机制之一，可能解释患者的阴性和认知症状。
一项药理学研究显示，谷氨酸受体拮抗剂苯环己（PCP）和能够引起正常对照组出现阳性、阴性症状及认知功能障碍，并且会加重精神分裂症患者的这些症状［11］。一项纳入3个随机对照试验（N=186）的Meta分析指出，美金刚作为NMDAR 拮抗剂，能够显著改善精神分裂症患者的某些认知功能。Rowland等一项纳入45例患者的研究证明，谷氨酸能系统调节精神分裂症患者的言语工作记忆功能。另外一项纳入64例精神分裂症患者的为期12周的试验显示，患者附加美金刚20mg后认知功能以及生活质量显著改善。
二、联合其他药物及认知训练对认知功能的影响
氯氮平在难治性精神分裂症方面被认为优于其他抗精神病药物，然而多达60％使用氯氮平患者仅实现部分效果或无法忍受其引起的副作用。在此类情况下有研究者［12］提出，可以附加其他药物缓解残余症状或氯氮平单一用药无法改善的其他症状如认知功能损害。阿戈美拉汀（Agomelatine）是一种新型抗抑郁剂，能够作为中枢褪黑激素MT1/MT2受体激动剂以及5-HT2C受体的竞争性拮抗剂，而且对多巴胺能、胆碱能、组胺能或者γ-氨基丁酸能受体没有亲和力［13］。在动物实验中，阿戈美拉汀内能够增强多巴胺和5-HT在前额叶皮层的神经传递。Bruno等［13］进行了一项为期16周的开放性非对照的初步临床研究，该结果提示就认知症状而言，阿戈美拉汀能够作为氯氮平的增强剂，对神经心理学领域如认知灵活性具有显著影响，同时该联合用药方式具有良好的耐受性。由于该研究存在特定的限制如样本量较小、缺乏对照组以及是非双盲试验，所以结果需要谨慎解释。
改善认知功能障碍的方式除上述的附加药物外，还包括药物联合训练方法（如认知矫正训练）。到目前为止开发药物认知损害所获得的成功案例有限，而已有大量动物研究表明使用药物联合认知矫正训练方法可能增强认知功能如学习能力。Panayiota等［14］对莫达芬尼联合认知训练进行了为期连续10周的随机双盲对照试验，使用MCCB 对患者的认知功能进行评估，结果显示精神分裂症患者训练任务完成度显著改善。药物联合认知训练在精神分裂症中刚刚开始探索，设计方案如药物
及药物剂量的选择、需要训练的认知领域、认知训练的类型及频率、干预的持续时间、参与者年龄以及疾病的严重程度均需要在未来的研究中进行系统的探讨。
三、展望
本文从机制和相关进展两方面阐述了改善精神分裂症相关认知功能损害的最新研究进展。认知功能障碍是精神分裂症的核心症状，作为一个危险因素早于精神症状出现，所以在疾病前驱期进行药物或非药物干预以降低认知功能损害以及症状严重程度很有必要［15］。由于与疾病相关最佳药物靶点没有达成共识，目前如何改善精神分裂症相关认知功能损害仍存在许多有待研究并解决的问题。尽管一些研究存在局限性，缺乏相关机制的成功的临床Ⅱ期和Ⅲ期试验，但是它们能够为现有的文献注入新的见解，为新方法如研发新型药物、联合用药和药物联合认知训练提供可靠的信息，为临床提供理论基础和参考依据。
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（收稿日期：2016年1月11日）
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（收稿日期：2016年2月26日）
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