小檗碱新盐的晶型及其制备方法

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1.本发明属于药物固态形式中成盐及晶型研究技术领域，具体涉及一种小檗碱新盐的晶型及其制备方法。

背景技术：

2.药物的固态结晶形式主要有多晶型、水合物、溶剂合物、盐及共晶等，相同活性成分不同固态形式的理化性质如溶解性、溶出速率及稳定性等可能存在较大差异，而理化性质不同，可能会影响药物的稳定及吸收，进而影响药物的疗效。寻合适的药物固态形式，往往能发挥最佳的药物效果，因此，药物固态形式一直是药剂学中研究的热点。其中，对于可离子化的药物，药物成盐，是改善其理化性质最有效的手段之一。
3.盐酸小檗碱（式1）是一种异喹啉生物碱，临床上主要用于由细菌引起的胃肠炎和腹泻。近年来，发现小檗碱还有良好的抗心律失常、抗血小板聚集、抗脑缺血、抗肿瘤、降血糖、抗病毒和抗炎等活性。因此，研究人员一直致力于开发具有临床新适应症的小檗碱药物。
4.式1盐酸小檗碱以四种固体形式存在，包括无水合物、一水合物、二水合物和四水合物。无水合物和一水合物具有显著的吸湿性，在12%的湿度下容易转化为二水合物。湿度超过70%会进一步诱导二水合物向四水合物转变。因此，市售盐酸小檗碱通常是其二水合物和四水合物的混合物。环境的变化也可能促进市售盐酸小檗碱固态形态变化，然而，固态形态的改变不利于其临床。此外，盐酸小檗碱的生物利用度极低，仅1%左右。溶解性差是导致其生物利用度低的主要原因之一，严重影响其进一步开发。
5.为了克服小檗碱稳定性及生物利用度差的缺点，对于可离子化的小檗碱，最有效的策略之一是改变其盐的形式。lu等人合成了盐酸小檗碱柠檬酸共晶；wang等人合成了小檗碱安赛蜜盐及小檗碱糖精盐；wang等人合成了盐酸小檗碱琥珀酸共晶、盐酸小檗碱戊二酸共晶、盐酸小檗碱己二酸共晶及盐酸小檗碱庚二酸共晶；yang等人合成了盐酸小檗碱富马酸共晶；wang等人合成了盐酸小檗碱l乳酸共晶；deng等人合成了盐酸小檗碱大黄酸共
晶；于等人合成了小檗碱熊去氧胆酸盐；吕等人合成了盐酸小檗碱共晶、盐酸小檗碱布洛芬共晶、盐酸小檗碱反丁烯二酸共晶及苹果酸共晶。以上盐及共晶的制备主要是采用盐酸小檗碱为反应物，获得产物稳定性明显提高，但溶解性没有得到明显改善，甚至有些产物如小檗碱安赛蜜共晶及小檗碱糖精共晶在水中溶解性低于盐酸小檗碱。

技术实现要素：

6.为提高小檗碱的溶解性及稳定性，本发明公开了一种小檗碱新盐的晶型及其制备方法，采用8-羟基-二氢小檗碱（式2）为反应物，与可药用酸包括丙二酸、l-酒石酸、柠檬酸、甲磺酸及对甲苯磺酸反应，获得了小檗碱新盐的晶型不仅增强了小檗碱稳定性，而且显著提高了小檗碱的溶解性，促进小檗碱的进一步开发。
7.式2为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：小檗碱新盐的晶型，其特征是以8-羟基-二氢小檗碱和可药用酸为原料，以摩尔比1:1~1:3溶解于适当溶剂中，通过缓慢溶剂挥发及降温重结晶获得。
8.如上所述可药用酸为丙二酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-丙二酸，基本结构单元由1个小檗碱阳离子和1个丙二酸阴离子构成。
9.丙二酸，分子式为c3h4o4，结构式为：1-小檗碱-1-丙二酸属于单斜晶系，空间为p 21/c，晶胞参数为a/
å
=6.943(1)，b/
å
=19.818(2)，c/
å
=14.669(2)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=97.08(1)， volume=2003.1(3)/
å3, z=4,分子式为：c
20h18
no4·
c3h3o4。
10.1-小檗碱-1-丙二酸晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.5
±
0.2
ꢀº
, 8.9
±
0.2
º
, 10.8
±
0.2
º
, 12.1
±
0.2
º
, 14.7
±
0.2
º
，17.2
±
0.2
º
, 17.8
±
0.2
º
, 18.8
±
0.2
º
, 19.0
±
0.2
º
, 20.0
±
0.2
º
, 21.6
±
0.2
º
, 25.7
±
0.2
º
, 26.9
±
0.2
º
, 27.5
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
11.如上所述可药用酸为丙二酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-2-丙二酸-2-水，基本结
构单元由1个小檗碱阳离子，1个丙二酸阴离子，1个丙二酸分子及2个水分子构成。
12.1-小檗碱-2-丙二酸-2-水属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1，晶胞参数为a/
å
=7.587(1)，b/
å
=12.937(1)，c/
å
=13.964(1)，α/
°
=71.32(1)，β/
°
=83.35(1)，γ/
°
=81.36(1)， volume=1280.4(2)/
å3，z=2，分子式为：c
20h18
no4·
c3h4o4·
c3h3o4·
2(h2o)。
13.1-小檗碱-2-丙二酸-2-水晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
º
, 7.2
±
0.2
º
, 13.4
±
0.2
º
, 14.5
±
0.2
º
, 16.0
±
0.2
º
, 16.4
±
0.2
º
, 17.1
±
0.2
ꢀº
, 17.6
±
0.2
º
, 19.6
±
0.2
º
, 20.6
±
0.2
º
, 21.8
±
0.2
º
, 23.0
±
0.2
ꢀº
, 23.5
±
0.2
º
, 25.3
±
0.2
º
, 26.2
±
0.2
º
, 26.4
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
14.如上所述可药用酸为柠檬酸时，新盐的晶型为2-小檗碱-2-柠檬酸，基本结构单元由2个小檗碱阳离子和2个柠檬酸阴离子构成。
15.柠檬酸，分子式为c6h8o7，结构式为：2-小檗碱-2-柠檬酸属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1，晶胞参数为a/
å
=7.585 (1)，b/
å
=14.686(1)，c/
å
=22.789(1)，α/
°
=101.25(1)，β/
°
=97.33(1)，γ/
°
=100.89(1)，volume=2409.2(2)/
å3，z=2，分子式为：2c
20h18
no4, 2c6h7o7。
16.2-小檗碱-2-柠檬酸的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
º
, 8.1
±
0.2
º
, 13.3
±
0.2
º
, 14.8
±
0.2
º
, 16.3
±
0.2
º
, 16.8
±
0.2
º
, 18.1
±
0.2
º
，18.3
±
0.2
º
，20.1
±
0.2
º
，24.2
±
0.2
º
, 25.4
±
0.2
º
，27.6
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
17.如上所述可药用酸为l-酒石酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-l-酒石酸，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个l-酒石酸阴离子及1个水分子构成。
18.l-酒石酸，分子式为c4h6o6，结构式为：1-小檗碱-1-l-酒石酸属于单斜晶系，空间为p 21，晶胞参数为a/
å
=12.111(1)，b/
å
=7.093(1)，c/
å
=12.703(1)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=99.43(1)，volume=1076.6(1)/
å3，z=2，分子式为：c
20h18
no4·
c4h5o6·
h2o。
19.1-小檗碱-1-l-酒石酸晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.0
±
0.2
º
, 7.4
±
0.2
º
, 9.3
±
0.2
º
, 14.0
±
0.2
º
, 14.8
±
0.2
º
, 15.3
±
0.2
º
,15.5
±
0.2
º
,18.6
±
0.2
º
, 19.3
±
0.2
ꢀº
, 19.7
±
0.2
ꢀº
,21.1
ꢀ±
0.2
º
, 22.1
±
0.2
ꢀº
, 25.0
±
0.2
º
, 25.5
ꢀ±
0.2
ºꢀ
, 26.7
±
0.2
º
,27.3
ꢀ±
0.2
º
, 29.4
±
0.2
ꢀº
呈现主要衍射峰。
20.如上所述可药用酸为甲磺酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个甲磺酸阴离子及2个水分子构成。
21.甲磺酸，分子式为ch4o3s，结构式为：1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1，晶胞参数为a/
å
=7.465(1)，b/
å
=11.923(1)，c/
å
=12.921(1)，α/
°
=69.46(1)，β/
°
=76.50(1)，γ/
°
=84.92(1)， volume=1047.1(2)/
å3，z=2，分子式为：c
20h18
no4·
ch3o3s
·
2(h2o)。
22.1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.9
±
0.2
º
, 8.9
±
0.2
º
, 15.1
±
0.2
º
, 15.8
±
0.2
º
, 16.4
±
0.2
º
, 17.8
±
0.2
º
, 19.2
±
0.2
º
, 20.0
±
0.2
º
, 21.1
±
0.2
º
,25.2
±
0.2
º
, 25.8
±
0.2
º
, 26.5
±
0.2
º
, 26.9
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
23.如上所述可药用酸为对甲苯磺酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个对甲苯磺酸阴离子及3个水分子构成。
24.对甲苯磺酸，分子式为c7h8o3s，结构式为：1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1，晶胞参数为a/
å
=7.327(1)，b/
å
=12.480(1)，c/
å
=14.639(1)，α/
°
=95.61(1)，β/
°
=102.89(1)，γ/
°
=92.51(1)， volume=1295.7(2)/
å3， z=2，分子式为：c
20h18
no4·
c7h7o3s
·
3(h2o)。
25.1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.3
±
0.2
º
, 7.2
±
0.2
º
, 11.0
±
0.2
º
, 12.5
±
0.2
º
, 14.4
±
0.2
º
, 15.0
±
0.2
º
, 15.9
±
0.2
º
, 18.2
±
0.2
º
, 19.1
±
0.2
º
, 19.6
±
0.2
º
, 20.9
±
0.2
º
, 21.6
±
0.2
º
, 23.5
±
0.2
º
, 24.7
±
0.2
º
, 25.2
±
0.2
º
, 27.0
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
26.如上所述的小檗碱新盐的晶型，在相同的溶出实验条件下：在3h获得的溶液中小檗碱浓度相当于盐酸小檗碱的1.14~32.7倍；小檗碱新盐的晶型在湿度达75％rh～92.5％rh条件下不会发生固相转变。
27.其中，3h溶出浓度：盐酸小檗碱为2.1
ꢀµ
mol/ml；1-小檗碱-1-丙二酸为68.8
ꢀµ
mol/ml，为盐酸小檗碱的32.76倍；1-小檗碱-2-丙二酸-2-水为34.8
ꢀµ
mol/ml，为盐酸小檗碱的16.57倍；2-小檗碱-2-柠檬酸为9.5
ꢀµ
mol/ml，为盐酸小檗碱的4.52倍；1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水为13.1
ꢀµ
mol/ml，为盐酸小檗碱的6.23倍；1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水为7.5
ꢀµ
mol/ml，为盐酸小檗碱的3.57倍；1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水为2.4
ꢀµ
mol/ml，为盐酸小檗碱的1.14倍；吸湿性：1-小檗碱-1-丙二酸在湿度达92.5％rh条件下稳定，未发生固相改变；1-小檗碱-2-丙二酸-2-水在湿度达92.5％rh条件下稳定，未发生固相改变；2-小檗碱-2-柠檬酸在湿度达92.5％rh条件下稳定，未发生固相改变；1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水在湿度达92.5％rh条件下稳定，未发生固相改变；
1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水在湿度达92.5％rh条件下稳定，未发生固相改变；1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水在湿度达92.5％rh条件下稳定，未发生固相改变。
28.本发明还提供小檗碱新盐的晶型制备方法，步骤如下：（1）将8-羟基-二氢小檗碱与可药用酸溶解于溶剂中；（2）采用降温或缓慢溶剂挥发析晶，析出的晶体为小檗碱新盐的晶型。
29.如上所叙的小檗碱新盐的晶型的制备方法，8-羟基-二氢小檗碱与酸总质量与溶剂的质量体积比为1:10~80 g/ml；所叙溶解温度为30~65℃；所叙溶解还采用超声辅助，超声频率为40khz，功率为120w，电源为50hz；如上所叙的1-小檗碱-1-丙二酸的制备方法，所叙的溶剂是水与醇类、乙腈或四氢呋喃混合溶剂系统；8-羟基-二氢小檗碱与丙二酸摩尔比1:1~1:1.4；如上所叙的1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的制备方法，所叙的溶剂是水与酮类、醇类、乙腈或四氢呋喃混合溶剂系统；8-羟基-二氢小檗碱与丙二酸摩尔比1:1.5-1:3；如上所叙的2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的制备方法，所叙的溶剂是水与醇类、酮类、乙腈或四氢呋喃混合溶剂系统；8-羟基-二氢小檗碱与酸摩尔比1:1~1:3。
30.本发明的原理是：药物盐型的改变可显著改善其理化性质，针对小檗碱稳定性差及溶解性低的问题，现有研究主要是采用盐酸小檗碱为原料，与酸反应，获得的产物溶解性并未得到显著改善。鉴于8-羟基-二氢小檗碱与小檗碱游离碱存在互变，本发明采用8-羟基-二氢小檗碱为原料，与酸通过质子转移获得了小檗碱新盐的晶型，使得小檗碱溶解性显著提升。
31.本发明的有益效果是：（1）本发明获得的小檗碱新盐的晶型，显著提升了小檗碱的溶解性，可更好的发挥其效果；（2）本发明获得的小檗碱新盐的晶型，在湿度75%-92.5%rh的条件下稳定，未发生固相转变，可解决盐酸小檗碱对湿不稳定的问题；（3）本发明小檗碱新盐的晶型的制备方法简单，条件容易控制，重现性好，成本低，易于大规模工业生产，具有很大的应用价值。
附图说明
32.图1是1-小檗碱-1-丙二酸的x射线粉末衍射图；图2是1-小檗碱-1-丙二酸的晶体结构图；图3是1-小檗碱-1-丙二酸的晶胞堆积图；图4是1-小檗碱-1-丙二酸的热分析(tg-dsc)图；图5是1-小檗碱-1-丙二酸的红外光谱(ir)图；图6是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的x射线粉末衍射图；图7是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的晶体结构图；图8是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的晶胞堆积图；图9是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的热分析(tg-dsc)图；图10是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的红外光谱(ir)图；
图11是2-小檗碱-2-柠檬酸的x射线粉末衍射图；图12是2-小檗碱-2-柠檬酸的晶体结构图；图13是2-小檗碱-2-柠檬酸的晶胞堆积图；图14是2-小檗碱-2-柠檬酸的热分析(tg-dsc)图；图15是2-小檗碱-2-柠檬酸的红外光谱(ir)图；图16是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的x射线粉末衍射图；图17是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的晶体结构图；图18是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的晶胞堆积图；图19是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的热分析(tg-dsc)图；图20是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的红外光谱(ir)图；图21是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的x射线粉末衍射图；图22是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的晶体结构图；图23是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的晶胞堆积图；图24是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的热分析(tg-dsc)图；图25是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的红外光谱(ir)图；图26是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的x射线粉末衍射图；图27是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的晶体结构图；图28是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的晶胞堆积图；图29是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的热分析(tg-dsc)图；图30是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的红外光谱(ir)图；图31是盐酸小檗碱、1-小檗碱-1-丙二酸、1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的粉末溶出曲线图。
具体实施方式
33.以下通过具体实施例及结合说明书附图进一步阐明本发明的技术特征，目的在于让从事相关研究的人士了解本发明并能据以实施，但不能限制本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
34.本发明中检测小檗碱新盐的晶型结构及性质的仪器与方法如下：单晶衍射表征：bruker apex-ii d8x-射线单晶衍射仪，用shelxtl和olex进行结构解析和修正；使用mercury和olex软件获得结构图。
35.粉末x射线衍射(pxrd)表征：仪器：rigaku d/max-2550，cukα辐射，功率40kv，150ma；检测条件：扫描范围2θ为5～50
°
，步宽0.02
°
，扫描速度8
°
/min，测试温度20 ℃。
36.热分析(tg-dsc)表征：仪器：北京京仪高科仪器有限公司zct-b dsc/tga，检测条件：升温速度：10℃/min，温度范围：40～270℃。
37.傅里叶红外(ir)表征：仪器：傅里叶变换红外光谱仪(美国thermo fisher公司，nicolet nexus is5型，atr法)；检测条件：扫描波段为4000～500cm-1
分辨率：4cm-1
。
38.药物溶出：仪器为shz-a水浴恒温振荡器（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；检
测器：l8紫外分光光度计（上海精科分析仪器有限公司）；溶出介质为稀盐酸溶液（ph=1.2）；称取过量的样品至于30ml介质中；振摇速率：100转/分；温度：37℃；取样时间：5、10、20、30、45、60、90、120及180分钟；取样0.5 ml后，过滤，盐酸小檗碱、1-小檗碱-1-丙二酸、1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸及1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水分别稀释100、4000、2000、800、500、1000及100倍后进行测试。
39.吸湿性：将1-小檗碱-1-丙二酸、1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水于湿度为75
±
5%（25℃饱和nacl）及92.5
±
5%（25℃饱和kno3）环境中放置10天后，用ir进行测试。
40.实施例1称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到乙醇-水（体积比4:1）中，超声，加热至55℃，溶液澄清，过滤后，取出于常温静置，待72 h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-丙二酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
41.实施例2称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到甲醇-水（体积比1:1）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-丙二酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:15g/ml。
42.实施例3称取摩尔比为1:1.2的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到乙腈-水（体积比5:1）中，加热至45℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-丙二酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
43.实施例4称取取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到异丙醇-水（体积比2:1）中，加热至55℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-丙二酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:35g/ml。
44.实施例1～4中制得的1-小檗碱-1-丙二酸的基本结构单元由1个小檗碱阳离子和1个丙二酸阴离子构成；1-小檗碱-1-丙二酸的晶胞参数为：a/
å
=6.943(1)，b/
å
=19.818(2)，c/
å
=14.669(2)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=97.08(1)，volume=2003.1(3)/
å3, z=4,分子式为：c
20h18
no4·
c3h3o4。粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.5
±
0.2
ꢀº
, 8.9
±
0.2
º
, 10.8
±
0.2
º
, 12.1
±
0.2
º
, 14.7
±
0.2
º
，17.2
±
0.2
º
, 17.8
±
0.2
º
, 18.8
±
0.2
º
, 19.0
±
0.2
º
, 20.0
±
0.2
º
, 21.6
±
0.2
º
, 25.7
±
0.2
º
, 26.9
±
0.2
º
, 27.5
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
45.将实施例1制备得到1-小檗碱-1-丙二酸晶体进行测试，测试结果如图1～5中所示。图1是1-小檗碱-1-丙二酸的pxrd图。图2是1-小檗碱-1-丙二酸的晶体结构图；图3是1-小檗碱-1-丙二酸的晶胞堆积图。晶体学参数如表1所示。
46.表1：1-小檗碱-1-丙二酸的晶体学参数图4是1-小檗碱-1-丙二酸的tg与dsc图谱；在185℃～215℃的温度区间内，有质量损失20.4
±
5.0%，结合dsc曲线，在197
±
5℃处出现一吸热峰，可知该样品在此温度下会熔融并分解。
47.图5是1-小檗碱-1-丙二酸的ir图，红外光谱特征峰位置（cm-1
）在3051、2990、2947、2911、2853、1622、1599、1566、1505、1456、1421、1385、1357、1327、1273、1230、1143、1100、1065、1032、956、928、871、815。
48.实施例5称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到丙酮-水（体积比1:1）中，超声，加热至45℃，溶液澄清，过滤后，取出于常温静置，待72 h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-2-丙二酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
49.实施例6称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到乙醇-水（体积比2:1）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-2-丙二酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:15g/ml。
50.实施例7称取摩尔比为1:1.5的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到丙酮-水（体积比2:1）中，加热至55℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-2-丙二酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
51.实施例8称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸加入到四氢呋喃-水（体积比1:
1）中，加热至40℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-2-丙二酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和丙二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
52.实施例5～8中制得的1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的基本结构单元由1个小檗碱阳离子，1个丙二酸阴离子，1个丙二酸分子及2个水分子构成；1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的晶胞参数为：a/
å
=7.587(1)，b/
å
=12.937(1)，c/
å
=13.964(1)，α/
°
=71.32(1)，β/
°
=83.35(1)，γ/
°
=81.36(1)， volume=1280.4(2)/
å3，z=2，分子式为：c
20h18
no4·
c3h4o4·
c3h3o4·
2(h2o)。粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
º
, 7.2
±
0.2
º
, 13.4
±
0.2
º
, 14.5
±
0.2
º
, 16.0
±
0.2
ꢀº
, 16.4
±
0.2
ꢀº
, 17.1
±
0.2
ꢀº
, 17.6
±
0.2
º
, 19.6
±
0.2
º
, 20.6
±
0.2
ꢀº
, 21.8
±
0.2
º
, 23.0
±
0.2
ꢀº
, 23.5
±
0.2
º
, 25.3
±
0.2
º
, 26.2
±
0.2
º
, 26.4
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
53.实施例5制备得到1-小檗碱-2-丙二酸-2-水晶体进行测试，测试结果如图6～10中所示。图6是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的pxrd图。图7是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的晶体结构图；图8是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的晶胞堆积图。晶体学参数如表2所示。
54.表2：1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的晶体学参数图9是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的tg与dsc图谱；从tg图可以看出，在75℃～115℃、115℃～170℃、185℃～210℃有质量损失，分别为：6.2
±
2.0%、16.9
±
5.0%及16.6
±
5.0%结合dsc曲线，在101
±
5℃、154
±
5℃、195
±
5℃处分别有吸热峰。
55.图10是1-小檗碱-2-丙二酸-2-水的ir图，红外光谱特征峰位置（cm-1
）在3464、3353、3210、3055、2988、2950、2908、2846、1708、1659、1599、1567、1504、1483、1388、1336、1271、1215、1143、1169、1101、1038、956、937、887、828。
56.实施例9称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸加入到乙醇-水（体积比1:1）中，超声，加热至45℃，溶液澄清，过滤后，取出于常温静置，待72 h析出完全后过滤、烘干，即得
黄的固体粉末，为2-小檗碱-2-柠檬酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
57.实施例10称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸加入到甲醇-水（体积比1:2）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为2-小檗碱-2-柠檬酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:15g/ml。
58.实施例11称取摩尔比为1:1.5的8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸加入到丙酮-水（体积比2:1）中，加热至55℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为2-小檗碱-2-柠檬酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
59.实施例12称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸加入到乙腈-水（体积比1:1）中，加热至40℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为2-小檗碱-2-柠檬酸；其中，8-羟基-二氢小檗碱和柠檬酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
60.实施例9～12中制得的2-小檗碱-2-柠檬酸的基本结构单元由2个小檗碱阳离子和2个柠檬酸阴离子构成；2-小檗碱-2-柠檬酸的晶胞参数为：a/
å
=7.585 (1)，b/
å
=14.686(1)，c/
å
=22.789(1)，α/
°
=101.25(1)，β/
°
=97.33(1)，γ/
°
=100.89(1)，volume=2409.2(2)/
å3，z=2，分子式为：2c
20h18
no4, 2c6h7o7。粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
º
, 8.1
±
0.2
º
, 13.3
±
0.2
º
, 14.8
±
0.2
º
, 16.3
±
0.2
º
, 16.8
±
0.2
º
, 18.1
±
0.2
º
，18.3
±
0.2
º
，20.1
±
0.2
º
，24.2
±
0.2
º
, 25.4
±
0.2
º
，27.6
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
61.实施例9制备得到2-小檗碱-2-柠檬酸晶体进行测试，测试结果如图11～15中所示。图11是2-小檗碱-2-柠檬酸的pxrd图。图12是2-小檗碱-2-柠檬酸的晶体结构图；图13是2-小檗碱-2-柠檬酸的晶胞堆积图。晶体学参数如表3所示。
62.表3：2-小檗碱-2-柠檬酸的晶体学参数
图14是2-小檗碱-2-柠檬酸的tg与dsc图谱；从tg图可以看出，在180℃～220℃、有质量损失，为：26.5
±
5.0%，结合dsc曲线，在208
±
5℃处有吸热峰。
63.图15是2-小檗碱-2-柠檬酸的ir图，红外光谱特征峰位置（cm-1
）在3444、3069、2945、2905、2845、1718、1600、1567、1503、1479、1453、1422、1386、1335、1313、1269、1230、1198、1098、1064、1033、972、930。
64.实施例13称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸加入到乙醇-水（体积比1:1）中，超声，加热至45℃，溶液澄清，过滤后，取出于常温静置，待72 h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
65.实施例14称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸加入到甲醇-水（体积比1:2）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:15g/ml。
66.实施例15称取摩尔比为1:1.5的8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸加入到丙酮-水（体积比2:1）中，加热至55℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
67.实施例16
称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸加入到乙腈-水（体积比1:1）中，加热至40℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和l-酒石酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
68.实施例13～16中制得的1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个l-酒石酸阴离子及1个水分子构成；1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的晶胞参数为：a/
å
=12.111(1)，b/
å
=7.093(1)，c/
å
=12.703(1)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=99.43(1)， volume=1076.6(1)/
å3, z=2，分子式为：c
20h18
no4·
c4h5o6·
h2o。粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.0
±
0.2
º
, 7.4
±
0.2
º
, 9.3
±
0.2
º
, 14.0
±
0.2
º
, 14.8
±
0.2
º
, 15.3
±
0.2
º
,15.5
±
0.2
º
,18.6
±
0.2
º
, 19.3
±
0.2
ꢀº
, 19.7
±
0.2
ꢀº
,21.1
ꢀ±
0.2
º
, 22.1
±
0.2
ꢀº
, 25.0
±
0.2
º
, 25.5
ꢀ±
0.2
ºꢀ
, 26.7
±
0.2
º
,27.3
ꢀ±
0.2
º
, 29.4
±
0.2
ꢀº
呈现主要衍射峰。
69.实施例13制备得到1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水晶体进行测试，测试结果如图16～20中所示。图16是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的pxrd图。图17是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的晶体结构图；图18是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的晶胞堆积图。晶体学参数如表4所示。
70.表4：1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的晶体学参数图19是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的tg与dsc图谱；从tg图可以看出，在80℃～115℃及200℃～240℃有质量损失，分别为：3.6
±
1.0%、26.88
±
5.0%，结合dsc曲线，在101
±
5℃、225
±
5℃处有吸热峰。
71.图20是1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水的ir图，红外光谱特征峰位置（cm-1
）在3421、3100、3077、3019、2952、2928、2897、1660、1632、1616、1597、1564、1501、1456、1388、1358、1273、1231、1137、1101、1029、957、823、788、643。
72.实施例17称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸加入到乙醇-水（体积比1:1）中，
超声，加热至45℃，溶液澄清，过滤后，取出于常温静置，待72 h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
73.实施例18称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸加入到甲醇-水（体积比1:2）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:15g/ml。
74.实施例19称取摩尔比为1:1.5的8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸加入到丙酮-水（体积比3:1）中，加热至55℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
75.实施例20称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸加入到乙腈-水（体积比1:1）中，加热至40℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和甲磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
76.实施例17～20中制得的1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个甲磺酸阴离子及2个水分子构成；1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的晶胞参数为：a/
å
=7.465(1)，b/
å
=11.923(1)，c/
å
=12.921(1)，α/
°
=69.46(1)，β/
°
=76.50(1)，γ/
°
=84.92(1)， volume=1047.1(1)/
å3， z=2，分子式为：c
20h18
no4·
ch3o3s
·
2(h2o)。粉末x射线图谱位置以7.9
±
0.2
º
, 8.9
±
0.2
º
, 15.1
±
0.2
º
, 15.8
±
0.2
º
, 16.4
±
0.2
º
, 17.8
±
0.2
º
, 19.2
±
0.2
º
, 20.0
±
0.2
º
, 21.1
±
0.2
º
,25.2
±
0.2
º
, 25.8
±
0.2
º
, 26.5
±
0.2
º
, 26.9
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
77.实施例17制备得到1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水晶体进行测试，测试结果如图21～25中所示。图21是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的pxrd图。图22是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的晶体结构图；图23是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的晶胞堆积图。晶体学参数如表5所示。
78.表5：1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的晶体学参数
图24是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的tg与dsc图谱；从tg图可以看出，在60~100℃有质量损失，为：7.1
±
2.0%，结合dsc曲线，在90
±
5℃处有吸热峰。
79.图25是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的ir图，红外光谱特征峰位置（cm-1
）在3411、3064、3047、3010、2976、2943、2915、2843、1635、1598、1568、1503、1482、1459、1425、1389、1363、1333、1276、1179、1102、1040、932、834、774、551。
80.实施例21称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸加入到丙酮-水（体积比1:1）中，超声，加热至45℃，溶液澄清，过滤后，取出于常温静置，待72 h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:30g/ml。
81.实施例22称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸加入到甲醇-水（体积比1:2）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:15g/ml。
82.实施例23称取摩尔比为1:1.5的8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸加入到乙醇-水（体积比3:1）中，加热至55℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
83.实施例24称取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸加入到乙腈-水（体积比1:1）中，加热至40℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄的固体粉末，为1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水；其中，8-羟基-二氢小檗碱和对甲苯磺酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:20g/ml。
84.实施例21～24中制得的1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水的基本结构单元由1小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个对甲苯磺酸阴离子及3个水分子构成；1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的晶胞参数为：为a/
å
=7.327(1)，b/
å
=12.480(1)，c/
å
=14.639(1)，α/
°
=95.61(1)，β/
°
=102.89(1)，γ/
°
=92.51(1)， 1295.7(2)/
å3, z=2,分子式为：c
20h18
no4·
c7h7o3s
·
3(h2o)。粉末x射线图谱位置以6.3
±
0.2
º
, 7.2
±
0.2
º
, 11.0
±
0.2
º
, 12.5
±
0.2
º
, 14.4
±
0.2
º
, 15.0
±
0.2
º
, 15.9
±
0.2
º
, 18.2
±
0.2
º
, 19.1
±
0.2
º
, 19.6
±
0.2
º
, 20.9
±
0.2
º
, 21.6
±
0.2
º
, 23.5
±
0.2
º
, 24.7
±
0.2
º
, 25.2
±
0.2
º
, 27.0
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。
85.实施例21制备得到1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水晶体进行测试，测试结果如图26～30中所示。图26是1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水的pxrd图。图27是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的晶体结构图；图28是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的晶胞堆积图。晶体学参数如表6所示。
86.表6：1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的晶体学参数图29是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的tg与dsc图谱；从tg图可以看出，在50℃～80℃及80℃～120℃有质量损失，分别为：5.5
±
2.0%、2.9
±
1.0%，结合dsc曲线，在70
±
5℃、109
±
5℃处有吸热峰。
87.图30是1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水的ir图，红外光谱特征峰位置（cm-1
）在3397、3047、3003、2944、2905、2844、1600、1567、1499、1474、1457、1385、1360、1336、1259、1182、1121、1099、1032、1009、973、957、934、811、681、562。
88.图31是实施例1中的1-小檗碱-1-丙二酸、实施例5中的1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、实施例9中的2-小檗碱-2-柠檬酸、实施例13中的1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、实施例17中的1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及实施例21中的1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水粉末溶出曲线图；盐酸小檗碱、1-小檗碱-1-丙二酸、1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水在3 h 溶出的小檗碱量分别为2.1
ꢀµ
mol/ml、68.8
ꢀµ
mol/ml、34.8
ꢀµ
mol/ml、9.5
ꢀµ
mol/ml、13.1
ꢀµ
mol/ml、7.5
ꢀµ
mol/ml及2.4
ꢀµ
mol/ml。
89.表7为1-小檗碱-1-丙二酸、1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及1-小檗碱-1对甲苯磺酸-3-水在湿度为75%及92.5%的条件下稳定性结果，这些样品均未发生固相转变。
90.表7：6种小檗碱新盐的晶型稳定性结果本发明制备得到的1-小檗碱-1-丙二酸、1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-l-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水未改变小檗碱的化学结构，保留了其药理活性，但提高了其溶出和稳定性。

技术特征：

1.小檗碱新盐的晶型，其特征在于，以8-羟基-二氢小檗碱和可药用酸为原料，溶解于溶剂中，通过缓慢溶剂挥发及降温重结晶获得，所述可药用酸为丙二酸、柠檬酸、l-酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种。2.根据权利要求1所述的小檗碱新盐的晶型，其特征在于，所述可药用酸为丙二酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-丙二酸，基本结构单元由1个小檗碱阳离子和1个丙二酸阴离子构成；1-小檗碱-1-丙二酸属于单斜晶系，空间为p 21/c，晶胞参数为a/
å
=6.943(1)，b/
å
=19.818(2)，c/
å
=14.669(2)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=97.08(1)，volume=2003.1(3)/
å3, z=4,分子式为：c
20
h
18
no4·
c3h3o4；1-小檗碱-1-丙二酸晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.5
±
0.2
º
, 8.9
±
0.2
º
, 10.8
±
0.2
º
, 12.1
±
0.2
º
, 14.7
±
0.2
º
，17.2
±
0.2
º
, 17.8
±
0.2
º
, 18.8
±
0.2
º
, 19.0
±
0.2
º
, 20.0
±
0.2
º
, 21.6
±
0.2
º
, 25.7
±
0.2
º
, 26.9
±
0.2
º
, 27.5
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。3.根据权利要求1所述的小檗碱新盐的晶型，其特征在于，所述可药用酸为丙二酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-2-丙二酸-2-水，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个丙二酸阴离子、1个丙二酸分子及2个水分子构成；1-小檗碱-2-丙二酸-2-水属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1，晶胞参数为a/
å
=7.587(1)，b/
å
=12.937(1)，c/
å
=13.964(1)，α/
°
=71.32(1)，β/
°
=83.35(1)，γ/
°
=81.36(1)，volume=1280.4(2)/
å3， z=2，分子式为：c
20
h
18
no4·
c3h4o4·
c3h3o4·
2(h2o)；1-小檗碱-2-丙二酸-2-水晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
º
, 7.2
±
0.2
º
, 13.4
±
0.2
º
, 14.5
±
0.2
º
, 16.0
±
0.2
ꢀº
, 16.4
±
0.2
ꢀº
, 17.1
±
0.2
ꢀº
, 17.6
±
0.2
º
, 19.6
±
0.2
º
, 20.6
±
0.2, 21.8
±
0.2
º
, 23.0
±
0.2
ꢀº
, 23.5
±
0.2
º
, 25.3
±
0.2
º
, 26.2
±
0.2
º
, 26.4
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。4.根据权利要求1所述的小檗碱新盐的晶型，其特征在于，所述可药用酸为柠檬酸时，新盐的晶型为2-小檗碱-2柠檬酸，基本结构单元由2个小檗碱阳离子和2个柠檬酸阴离子构成；2-小檗碱-2-柠檬酸属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1，晶胞参数为a/
å
=7.585 (1)，b/
å
=14.686(1)，c/
å
=22.789(1)，α/
°
=101.25(1)，β/
°
=97.33(1)，γ/
°
=100.89(1)，volume=2409.2(2)/
å3，z=2，分子式为：2c
20
h
18
no4· 2c6h7o7；2-小檗碱-2-柠檬酸晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
º
, 8.1
±
0.2
º
, 13.3
±
0.2
º
, 14.8
±
0.2
º
, 16.3
±
0.2
º
, 16.8
±
0.2
º
, 18.1
±
0.2
º
，18.3
±
0.2
º
，20.1
±
0.2
º
，24.2
±
0.2
º
, 25.4
±
0.2
º
，27.6
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。5.根据权利要求1所述的小檗碱新盐的晶型，其特征在于，所述可药用酸为l-酒石酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-l-酒石酸，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个l-酒石酸阴离子及1个水分子构成；1-小檗碱-1-l-酒石酸属于单斜晶系，空间为p 21，晶胞参数为a/
å
=12.111(1)，b/
å
=7.093(1)，c/
å
=12.703(1)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=99.43(1)，volume=1076.6(1)/
å3, z=2，分子式为：c
20
h
18
no4·
c4h5o6·
h2o；1-小檗碱-1-l-酒石酸晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.0
±
0.2
º
, 7.4
±
0.2
º
, 9.3
±
0.2
º
, 14.0
±
0.2
º
, 14.8
±
0.2
º
, 15.3
±
0.2
º
,15.5
±
0.2
º
,18.6
±
0.2
º
, 19.3
±
0.2
ꢀº
, 19.7
±
0.2
ꢀº
,21.1
ꢀ±
0.2
º
, 22.1
±
0.2
ꢀº
, 25.0
±
0.2
º
, 25.5
ꢀ±
0.2
ºꢀ
, 26.7
±
0.2
º
,27.3
ꢀ±
0.2
º
, 29.4
±
0.2
ꢀº
呈现主要衍射峰。
6.根据权利要求1所述的小檗碱新盐的晶型，其特征在于，所述可药用酸为甲磺酸时、新盐的晶型为1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个甲磺酸阴离子及2个水分子构成；1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1，晶胞参数为a/
å
=7.465(1)，b/
å
=11.923(1)，c/
å
=12.921(1)，α/
°
=69.46(1)，β/
°
=76.50(1)， γ/
°
=84.92(1)， volume=1047.1(2)/
å3, z=2,分子式为：c
20
h
18
no4·
ch3o3s
·
2(h2o)；1-小檗碱-1-甲磺酸-2水晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在7.9
±
0.2
º
, 8.9
±
0.2
º
, 15.1
±
0.2
º
, 15.8
±
0.2
º
, 16.4
±
0.2
º
, 17.8
±
0.2
º
, 19.2
±
0.2
º
, 20.0
±
0.2
º
, 21.1
±
0.2
º
,25.2
±
0.2
º
, 25.8
±
0.2
º
, 26.5
±
0.2
º
, 26.9
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。7.根据权利要求1所述的小檗碱新盐的晶型，其特征在于，所述可药用酸为对甲苯磺酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水，基本结构单元由1个小檗碱阳离子、1个对甲苯磺酸阴离子及3个水分子构成；1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水属于三斜晶系，空间为p
ꢀ‑
1晶胞参数为a/
å
=7.327(1)，b/
å
=12.480(1)，c/
å
=14.639(1)，α/
°
=95.61(1)，β/
°
=102.89(1)， γ/
°
=92.51(1)，1295.7(2)/
å3，z=2，分子式为：c
20
h
18
no4·
c7h7o3s
·
3(h2o)；1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水晶型的粉末x射线图谱位置以2θ角度表示在6.3
±
0.2
º
, 7.2
±
0.2
º
, 11.0
±
0.2
º
, 12.5
±
0.2
º
, 14.4
±
0.2
º
, 15.0
±
0.2
º
, 15.9
±
0.2
º
, 18.2
±
0.2
º
, 19.1
±
0.2
º
, 19.6
±
0.2
º
, 20.9
±
0.2
º
, 21.6
±
0.2
º
, 23.5
±
0.2
º
, 24.7
±
0.2
º
, 25.2
±
0.2
º
, 27.0
±
0.2
º
呈现主要衍射峰。8.一种如权利要求2所述的小檗碱新盐的晶型的制备方法，其特征在于，用水与醇类、乙腈、四氢呋喃混合溶剂系统将8-羟基-二氢小檗碱与丙二酸以摩尔比1:1~1:1.4完全溶解后，并经环境湿度10% ~ 75%、温度10
º
c ~ 70
º
c，溶剂挥发去除溶剂或冷却结晶方法获得晶型样品。9.一种如权利要求3所述的小檗碱新盐的晶型的制备方法，其特征在于，用水与酮类、醇类、乙腈、四氢呋喃混合溶剂系统将8-羟基-二氢小檗碱与丙二酸以摩尔比1:1.5-1:3完全溶解后，并经环境湿度10% ~ 75%、温度10
º
c ~ 70
º
c，溶剂挥发去除溶剂或冷却结晶方法获得晶型样品。10.一种如权利要求4~7中任意一项所述的小檗碱新盐的晶型的制备方法，其特征在于，用水与醇类、酮类、乙腈、四氢呋喃混合溶剂系统将8-羟基-二氢小檗碱与可药用酸以摩尔比1:1-1:3完全溶解后，并经环境湿度10% ~ 75%、温度10
º
c ~ 70
º
c，溶剂挥发去除溶剂或冷却结晶方法获得晶型样品。

技术总结

本发明属于药物固态形式中成盐及晶型研究技术领域，具体涉及一种小檗碱新盐的晶型及其制备方法，该方法是将8-羟基-二氢小檗碱和可药用酸溶解在溶剂中，采用溶剂挥发法和降温析晶法析晶，析出的晶体为小檗碱新盐的晶型。本发明涉及的小檗碱新盐的晶型包括1-小檗碱-1-丙二酸、1-小檗碱-2-丙二酸-2-水、2-小檗碱-2-柠檬酸、1-小檗碱-1-L-酒石酸-1-水、1-小檗碱-1-甲磺酸-2-水及1-小檗碱-1-对甲苯磺酸-3-水。本发明形成新盐的晶型具有良好的稳定性，溶解性较市售盐酸小檗碱也显著提高，可改善市售盐酸小檗碱稳定性差及溶解性低的问题，有利于小檗碱疗效的发挥，此外，本发明反应条件简单且易于工业化生产，具有良好的应用开发前景。前景。前景。