盐酸哌罗匹隆杂质及其制备方法和用途与流程

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1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸哌罗匹隆杂质及其制备方法和用途。

背景技术：

2.盐酸哌罗匹隆(perospirone hydrochloridehydrate)是一种苯并异噻唑衍生物，是由日本住友株式会社研制的一类非典型抗精神病药物。哌罗匹隆通过影响多巴胺代谢途径，阻断多巴胺-2、5-ht2受体而发挥作用。与典型抗精神病药物相比，哌罗匹隆精神病的作用明显,改善精神分裂症阴性症状作用较典型抗精神病药物强。此外，哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，较少引起锥体外系反应。作为新型非典型抗精神病药物,哌罗匹隆的应用前景广泛。
3.目前，国内外尚未见对盐酸哌罗匹隆制备工艺中所产生的杂质的研究及报道。对于制备工艺中杂质的控制一直是原料药生产中的重要内容。因此，亟需对盐酸哌罗匹隆的制备工艺中的杂质进行研究。

技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种如式i所示的盐酸哌罗匹隆杂质或其盐，
[0005][0006]
本发明优选的技术方案，所述式i所示的盐酸哌罗匹隆杂质的盐为式i杂质与酸形成的盐。
[0007]
本发明优选的技术方案，所述酸可以为本领域常规的能成盐的有机酸或无机酸；所述有机酸可以为甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸中的任一种或其组合；所述无机酸可以为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的任一种或其组合。
[0008]
本发明的另一目的是提供一种式i所示杂质或其盐的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：
[0009]
a、将式ii化合物置于溶剂中，在碱和水条件下进行反应，经后处理，得到式i所示杂质的粗品；
[0010]
[0011]
b、将步骤a所得的式i所示杂质的粗品经分离，得到式i杂质。
[0012]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述溶剂选自酰胺类溶剂。
[0013]
本发明优选的技术方案，所述酰胺类溶剂选自甲酰胺、乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的任一种或其组合。
[0014]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的任一种或其组合。
[0015]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述碱与式ii化合物的摩尔比为1-3:1。
[0016]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述溶剂与式ii化合物的体积质量比为2.5-20:1ml/g，优选为2.8-10:1ml/g。
[0017]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述式ii化合物与水的摩尔比为1:1-20，优选1:1-10。
[0018]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述反应的反应温度为80-220℃，优选为120-160℃。
[0019]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述反应的反应时间为15～48h。
[0020]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述后处理包括如下操作：将反应后的反应液减压蒸馏除去溶剂，用有机溶剂溶解残留物后过滤，滤液用水萃取，分液，收集有机相干燥，过滤，减压浓缩。
[0021]
本发明优选的技术方案，所述后处理中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合。
[0022]
本发明优选的技术方案，步骤b中，分离采用硅胶柱层析。
[0023]
本发明优选的技术方案，步骤b中，硅胶柱层析分离的洗脱剂为卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂组成的混合溶剂。
[0024]
本发明优选的技术方案，步骤b中，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷和/或二氯乙烷。
[0025]
本发明优选的技术方案，步骤b中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合。
[0026]
本发明优选的技术方案，步骤b中，所述卤代烷烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为15-20:1，优选为20:1。
[0027]
本发明优选的技术方案，分离纯化所得式i杂质的hplc纯度大于95％，优选大于98％。
[0028]
本发明的另一目的是提供一种式i所示杂质或其盐的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：
[0029]
a、将式iii化合物和式iv化合物置于溶剂中，在缚酸剂存在下进行反应，经后处理，得到式i所示杂质的粗品；
[0030]
[0031]
b、将步骤a所得的式i所示杂质的粗品经分离，得到式i杂质。
[0032]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述溶剂选自含0-10％水的醇类溶剂。
[0033]
本发明优选的技术方案，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合。
[0034]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、吡啶中的任一种或其组合。
[0035]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述缚酸剂与式iii化合物的摩尔比为1-3:1。
[0036]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述式iii化合物与式iv化合物的摩尔比为1:1-3。
[0037]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述溶剂与式iii化合物的体积质量比为2.5-20:1ml/g，优选为2.5-15:1ml/g。
[0038]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述反应的反应温度为20-120℃，优选为50-90℃。
[0039]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述反应的反应时间为1～24h。
[0040]
本发明优选的技术方案，步骤a中，所述后处理包括如下操作：将反应后的反应液过滤，滤液减压浓缩至干。
[0041]
本发明优选的技术方案，步骤b中，分离采用硅胶柱层析。
[0042]
本发明优选的技术方案，步骤b中，硅胶柱层析分离的洗脱剂为卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂组成的混合溶剂。
[0043]
本发明优选的技术方案，步骤b中，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷和/或二氯乙烷。
[0044]
本发明优选的技术方案，步骤b中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合。
[0045]
本发明优选的技术方案，步骤b中，所述卤代烷烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为15-20:1，优选为20:1。
[0046]
本发明优选的技术方案，分离纯化所得式i杂质的hplc纯度大于95％，优选大于98％。
[0047]
本发明的另一目的在于提供式i所示杂质或其盐作为标准品或者对照品的应用。
[0048]
本发明的目的在于提供一种检测盐酸哌罗匹隆中式i杂质或其盐的高效液相谱分析方法，所述方法中的谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为缓冲盐溶液与乙腈的混合溶液，检测波长为210-240nm，流速为0.7-0.9ml/min，柱温为28-32℃，进样量为10-20μl。
[0049]
本发明优选的技术方案，盐酸哌罗匹隆中式i杂质或其盐在其中的含量不高于0.5％，优选含量不高于0.1％，
[0050][0051]
本发明优选的技术方案，检测器选自二极管阵列检测器或紫外检测器。
[0052]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液为磷酸盐溶液。
[0053]
本发明优选的技术方案，所述磷酸盐选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的任一种或其组合。
[0054]
本发明优选的技术方案，所述磷酸盐溶液的浓度为0.5-3mg/ml，优选为1-2.5mg/ml。
[0055]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中任选地含有离子对试剂。
[0056]
本发明优选的技术方案，所述离子对试剂选自庚烷磺酸钠、戊烷磺酸钠、己烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠中的任一种或其组合。
[0057]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中离子对试剂的浓度为0.5-3mg/ml，优选为1-2.5mg/ml。
[0058]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中任选地含有ph调节剂。
[0059]
本发明优选的技术方案，所述ph调节剂为盐酸、三氟乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾的任一种或其组合。
[0060]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液的ph2-5，优选为ph3-4。
[0061]
本发明优选的技术方案，所述流动相洗脱选自等度洗脱、梯度洗脱的任一种。
[0062]
本发明优选的技术方案，流动相中缓冲盐溶液与乙腈的体积比为64:36-68:32，优选为66:34。
[0063]
本发明优选的技术方案，稀释溶剂用于配置、溶解、稀释供试品溶液、对照溶液、对照品溶液的任一种。
[0064]
本发明优选的技术方案，稀释溶剂选自水、甲醇、乙腈、流动相的任一种。
[0065]
本发明优选的技术方案，所述谱柱的直径为3-5mm，谱柱的长度100-300mm，谱柱中的填料粒径为3-5μm。
[0066]
本发明优选的技术方案，所述谱柱选自waters symmetry c18，3.9
×
150mm，5μm。
[0067]
本发明优选的技术方案，所述谱柱选自十八烷基键合硅胶反相柱，a相为含0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠的缓冲液，用磷酸调节ph值至3.0，b相为乙腈，a相与b相的比例为66:34，柱温为30℃，流速为0.8ml/min，进样量为10μl。
[0068]
本发明的另一目的在于提供一种检测盐酸哌罗匹隆中式i杂质含量的高效液相谱分析方法用于检测盐酸哌罗匹隆、盐酸哌罗匹隆药物组合物中的任一种。
[0069]
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比。
[0070]
本发明的有益效果为：
[0071]
1.本发明提供了式i所示的盐酸哌罗匹隆杂质及其制备方法，该杂质是在合成盐酸哌罗匹隆原料药过程中产生，可参与到盐酸哌罗匹隆原料药的后续合成工艺中，产生更多杂质；也可直接存在于盐酸哌罗匹隆原料药中，均影响盐酸哌罗匹隆的质量。
[0072]
2.本发明首次实现了对该杂质的分离鉴定以及合成制备，所制得的杂质纯度高于95％，可作为标准品或对照品，用于控制盐酸哌罗匹隆的质量。
[0073]
3.本发明研究筛选了高效液相谱法的谱条件及洗脱条件，获得一种高效分离检测盐酸哌罗匹隆式i杂质的高效液相谱法。该方法具有专属性好、分离度高、灵敏度优异等优点，可以实现盐酸哌罗匹隆式i杂质的分离、含量测定或其有关物质的监控与检测，以便更好地控制原料及其制剂的质量，以保障药品的有效性和安全性，进而实现药品质量可控。
附图说明
[0074]
图1为本发明实施例1中式i所示杂质的lc-ms谱图；
[0075]
图2为本发明实施例1中式i所示杂质的核磁共振氢谱图；
[0076]
图3为本发明实施例1中式i所示杂质的核磁共振碳谱图；
[0077]
图4为实施例4中盐酸哌罗匹隆原料药质量检测的hplc图。
具体实施方式
[0078]
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
[0079]
实施例1式i所示杂质的制备
[0080]
将30g式ii化合物，17.55g碳酸钾和10ml水加入到85ml n,n-二甲基甲酰胺中，搅拌升温至150℃回流反应32h。将反应液于50～70℃减压蒸馏至干。向残留物中加入100ml二氯甲烷，过滤除去碳酸钾，滤液用水萃取，分液，保留有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后将有机相减压浓缩至干，得式i所示杂质的粗品23.8g。
[0081]
将上述粗品用少量二氯甲烷溶解，经柱层析(300-400目硅胶装柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到式i杂质13.5g。hplc检测纯度为98.54％。
[0082]
利用离子谱-质谱联用系统(lc-ms)对实施例1中得到的式i杂质进行分析(图1)，得到准分子离子峰m/z：292(m+h)+。
[0083]
利用核磁共振波谱对实施例1中得到的式i杂质进行分析，得到其核磁共振氢谱(图2)和碳谱(图3)，结果如下：
[0084]1h nmr(400mhz，cdcl3)，δ＝7.784～7.908(d，2h)，7.323～7.468(m，2h)，3.601～3.648(t，4h)，3.459(m，2h)，2.644～2.729(t，4h)，2.485(t，2h)，1.621～1.700(m，4h)。
[0085]
13
c nmr(100mhz，cdcl3)，δ＝163.553～163.924，152.673～152.747，127.556～128.002，123.795～123.928，120.581，62.609，58.483～58.655，52.779～52.984，49.574～50.004，23.480～32.318。
[0086]
实施例2式i所示杂质的制备
[0087]
将30g式ii化合物，22.44g碳酸钠和15ml水加入到150ml n,n-二甲基乙酰胺中，搅
拌升温至160℃回流反应28h。将反应液于50～70℃减压蒸馏至至干。向残留物中加入150ml二氯甲烷，过滤除去碳酸钾，滤液用水萃取，分液，保留有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后将有机相减压浓缩至干，得式i所示杂质的粗品24.0g。
[0088]
将上述粗品用少量二氯甲烷溶解，经柱层析(300-400目硅胶装柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到式i杂质12.6g。hplc检测纯度为98.08％。
[0089]
利用离子谱-质谱联用系统(lc-ms)和核磁共振波谱对实施例2中得到的式i所示杂质进行分析，确认得到的为目标产物。
[0090]
实施例3
[0091]
将10.0g式iii化合物、13.9g式iv化合物、9.43g碳酸钾加入150ml 95％乙醇中，升温至80℃回流反应6h。反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤一次，将滤液浓缩至干，得式i所示杂质的粗品14.5g。
[0092]
将上述粗品用少量二氯甲烷溶解，经柱层析(300-400目硅胶装柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到式i杂质5.4g。hplc检测纯度为95.77％。利用离子谱-质谱联用系统(lc-ms)和核磁共振波谱对实施例3中得到的式i所示杂质进行分析，确认得到的为目标产物。
[0093]
实施例4盐酸哌罗匹隆原料药质量检测
[0094]
以实施例1所得的式i所示杂质作为对照品，对盐酸哌罗匹隆原料药进行质量检测。
[0095]
(1)谱条件
[0096]
仪器：高效液相谱仪agilent 1260
[0097]
检测器：紫外检测器
[0098]
谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(waters symmetry c18，3.9*150mm，5μm)
[0099]
流动相：缓冲液(含0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠，用磷酸调节ph值至3.0)-乙腈＝66:34
[0100]
检测波长：230nm
[0101]
柱温：30℃
[0102]
流速：0.8ml/min
[0103]
进样量：10μl
[0104]
空白溶液：流动相
[0105]
(2)溶液配制
[0106]
稀释剂：流动相。
[0107]
缓冲液：磷酸二氢钾1.0g与庚烷磺酸钠1.0g，溶于1000ml水中，用磷酸调节ph值至3.0，即得。
[0108]
对照品贮备溶液：取盐酸哌罗匹隆对照品50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0109]
对照溶液：精密量取对照品贮备溶液1.0ml，置10ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液1.0ml，置100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
[0110]
式i所示杂质的对照贮备溶液：精密称取实施例1制备得到的式i所示杂质对照品2.5mg，置100ml容量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0111]
式i所示杂质的对照溶液：精密量取式i所示杂质的对照贮备溶液1.0ml，置50ml容量瓶中，加对照品贮备溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
[0112]
供试品溶液：取盐酸哌罗匹隆样品25mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0113]
(3)测定
[0114]
精密量取空白溶液，对照溶液，式i所示杂质的对照溶液及供试品溶液，按照上述谱条件进行测定，记录谱图。供试品溶液谱图中如有式i所示杂质的杂质峰，按面积归一化法计算。
[0115]
(4)测定结果
[0116]
检测结果见图4，式i所示杂质保留时间为2.271min。按面积归一化法计算，盐酸哌罗匹隆原料药样品中式i所示杂质的量为0.004％。
[0117]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：

1.一种如式i所示的盐酸哌罗匹隆杂质或其盐，2.一种式i所示杂质或其盐的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：a、将式ii化合物置于溶剂中，在碱和水条件下进行反应，经后处理，得到式i所示杂质的粗品；b、将步骤a所得式i所示杂质的粗品经分离，得到式i杂质。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂选自酰胺类溶剂，优选所述酰胺类溶剂选自甲酰胺、乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的任一种或其组合，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的任一种或其组合。4.如权利要求2-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述碱与式ii化合物的摩尔比为1-3:1，所述溶剂与式ii化合物的体积质量比为2.5-20:1ml/g，优选为2.8-10:1ml/g，所述式ii化合物与水的摩尔比为1:1-20，优选1:1-10，所述反应的反应温度为80-220℃，优选为120-160℃，所述反应的反应时间为15-48h。5.一种式i所示杂质或其盐的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：a、将式iii化合物和式iv化合物置于溶剂中，在缚酸剂存在下进行反应，经后处理，得到式i所示杂质的粗品；b、将步骤a所得的式i所示杂质的粗品经分离，得到式i杂质。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂选自含0-10％水的醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、吡啶中的任一种或其组合。7.如权利要求1-6任一项所述式i所示杂质或其盐作为标准品或者对照品的应用。8.一种检测盐酸哌罗匹隆中如权利要求1-6所述式i杂质或其盐的高效液相谱分析方法，其特征在于，所述方法中的谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为缓冲盐溶液与乙腈的混合溶液，检测波长为210-240nm，流速为0.7-0.9ml/min，柱温为28-32℃，进样量为10-20μl。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，盐酸哌罗匹隆中式i杂质或其盐在其中的含量不高于0.5％，优选含量不高于0.1％。
10.如权利要求8-9任一项所述的方法在检测盐酸哌罗匹隆、盐酸哌罗匹隆药物组合物中任一种的应用。

技术总结

本发明涉及一种如式I所示的盐酸哌罗匹隆杂质或其盐，具体的制备方法包括如下步骤：A、将式II化合物置于溶剂中，在碱和水条件下进行反应，经后处理，得到式I所示杂质的粗品；B、将步骤A所得的式I所示杂质的粗品经分离，得到式I杂质。本发明首次实现了对该杂质的分离鉴定以及合成制备，所制得的杂质纯度高于95％，可作为标准品或对照品，用于控制盐酸哌罗匹隆的质量。质量。质量。质量。