一种从结晶母液中回收莫昔克丁保护物中间体的方法与流程

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1.本发明涉及莫昔克丁技术领域，具体地说，涉及一种从奈马菌素保护中间体结晶母液中回收莫昔克丁保护物中间体的方法。

背景技术：

2.莫昔克丁(moxidectin，mod)，又称莫西菌素或莫西克汀，分子式为c
37h53
no8，分子量为639.83，属于第3代阿维菌素类药物，是奈马菌素(nemadectin，又称尼莫克汀)的衍生物。莫昔克丁作为一种新型抗寄生虫药，是由蓝链霉菌发酵产生、半合成、成分单一的大环内酯类药物。莫昔克丁与其他大环内酯类药的不同之处在于它是单一成分,有着更高的驱虫活性、长效和安全等特性。因此,莫昔克丁能与多种赋型剂组合制成各类制剂，有着不同的给药方式和药代动力学特性，安全性也更高。
3.奈马菌素保护中间体结晶母液来自于奈马菌素提取工序中的保护反应。奈马菌素与咪唑与以及对硝基苯甲酰氯等酰氯类等定制的保护基反应，反应完毕后水洗静置分出有机相，然后再加入甲醇结晶过滤得到莫昔克丁保护物中间体及奈马菌素保护中间体结晶母液。
4.奈马菌素保护中间体结晶母液回收难点在于奈马菌素提取工序携带含有大量发酵生物蓝链霉菌的细胞质、细胞液等油脂类物质，导致奈马菌素中间体结晶母液含量低、纯度低，同时呈现粘稠状。奈马菌素保护中间体结晶母液分离纯化方法，未见相关文献报道，一般做法为当作危废环保处理，该做法造成资源浪费。因此，为了进一步提高其纯度以满足要求，降低工业化成本，减少对人体和环境的影响，需要开发出新的纯化提取方案。

技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种从奈马菌素保护中间体结晶母液中回收莫昔克丁保护物中间体的方法。
6.本发明所采取的技术方案是：
7.本发明提供一种从奈马菌素保护中间体结晶母液中回收莫昔克丁保护物中间体的方法，包括以下步骤：
8.1)母液的预处理：减压浓缩奈马菌素保护中间体结晶母液，得到浓缩液；
9.2)溶剂萃取：向步骤1)获得的浓缩液加入有机萃取剂萃取，然后合并清液，减压浓缩，再用稀释剂稀释得到上柱液；
10.3)层析：将上柱液经过离子交换树脂柱层析，收集洗脱液；
11.4)洗脱液纯化：先对步骤3)获得的洗脱液进行减压浓缩和萃取，对萃出的有机相进行二次减压浓缩以及结晶，得到莫昔克丁保护物中间体。
12.在一些实例中，奈马菌素保护中间体结晶母液的质量浓度为17～23％。
13.在一些实例中，步骤2)中的有机萃取剂选自二氯甲烷+正庚烷、醋酸异丙酯+正庚烷、乙酸乙酯+正庚烷的组合中的一种，萃取剂的用量为油状浓缩液体积的2～3倍。
14.在一些实例中，步骤2)的稀释剂选自甲醇水溶液或者乙醇水溶液，稀释剂加入的体积为浓缩后清液的1～5倍。
15.在一些实例中，步骤2)中的萃取次数为2～3次。
16.在一些实例中，步骤3)中的离子交换树脂的型号选自hp-20、h-60或hp-20ss中的一种，离子交换树脂的用量为奈马菌素保护中间体结晶母液体积的80～120倍。
17.在一些实例中，步骤3)中的层析过程为先使用甲醇水溶液进行预洗，再用甲醇水溶液进行第二次洗脱。
18.在一些实例中，步骤4)中的莫昔克丁保护物中间体结晶的温度为-15～-5℃。
19.在一些实例中，层析过程中预洗的甲醇水溶液的体积浓度为65～70％，第二次洗脱的甲醇水溶液的体积浓度为68～75％。
20.在一些实例中，层析过程中预洗的甲醇水溶液的体积用量为树脂柱体积5～8bv，第二次洗脱的甲醇水溶液的体积用量为树脂柱体积5～10bv。
21.本发明的有益效果是：
22.本发明以奈马菌素保护中间体结晶母液为起始物料，采用溶剂萃取-离子交换树脂洗脱分离的工艺回收莫昔克丁保护物中间体，该工艺回收可以得到纯度在88～92％的莫昔克丁保护物中间体。回收流程中的萃取剂、洗脱剂、树脂均可重复利用，工艺过程操作简单，成本低廉，回收的产品纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
23.下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现不同方案。
24.实施例1
25.1.母液的预处理：取质量浓度为17％的奈马菌素保护中间体母液1000毫升，在65℃下减压浓缩；
26.2.溶剂萃取：向浓缩液中加入500毫升9％二氯甲烷-正庚烷萃取2次，合并萃取液在
27.60℃减压浓缩得到油状物；
28.3.离子交换树脂层析：向上述油状物加入300毫升的甲醇，搅拌溶解，将溶解液加入到7.5l 65％的甲醇水溶液中，搅拌均匀，上柱液用1.5l hp-20离子交换树脂，层析过程为先用65％的体积浓度的甲醇水溶液预洗5bv的树脂柱体积，再用68％的体积浓度的甲醇水体积洗脱5bv的树脂柱体积，收集纯度大于60％的层析洗脱组分；4.洗脱液纯化：对洗脱组分在60℃条件下减压浓缩，除去甲醇，然后加入100毫升二
29.氯甲烷萃取，得到黄有机相。接着在50℃条件下减压浓缩除去二氯甲烷，最后加入65毫升甲醇在-10℃下结晶过滤，得到纯度为92％的10.6g莫昔克丁保护物中间体。
30.实施例2
31.1.母液的预处理：取质量浓度为20％的奈马菌素保护中间体母液1500毫升，在65℃下减压浓缩；
32.2.溶剂萃取：向浓缩液中加入750毫升9％醋酸异丙酯-正庚烷萃取2次，合并萃取液在60℃减压浓缩得到油状物352毫升；
33.3.离子交换树脂层析：向上述油状物加入400毫升的甲醇，搅拌溶解，将溶解液加
入到9.5l 65％的甲醇水溶液中，搅拌均匀，上柱液用1.5l h-60离子交换树脂，层析过程为先用67％的体积浓度的甲醇水溶液预洗6bv的树脂柱体积，再用70％的体积浓度的甲醇水体积洗脱7bv的树脂柱体积，收集纯度大于60％的层析洗脱组分；
34.4.洗脱液纯化：对洗脱组分在60℃条件下减压浓缩，除去甲醇，然后加入150毫升二氯甲烷萃取，得到黄有机相。接着在50℃条件下减压浓缩除去二氯甲烷，最后加入95毫升甲醇在-5℃下结晶过滤，得到纯度为90％的15.4g莫昔克丁保护物中间体。
35.实施例3
36.1.母液的预处理：取质量浓度为23％的奈马菌素保护中间体母液2000毫升，在65℃下减压浓缩；
37.2.溶剂萃取：向浓缩液中加入1000毫升9％乙酸乙酯-正庚烷萃取2次，合并萃取液在
38.60℃减压浓缩得到油状物612毫升；
39.3.离子交换树脂层析：向上述油状物加入600毫升的甲醇，搅拌溶解，将溶解液加入到
40.12.5l 65％的甲醇水溶液中，搅拌均匀，上柱液用2l hp-20ss离子交换树脂，层析过程用70％甲醇水预洗体积为树脂柱体积8bv，75％甲醇水体积为树脂柱体积10bv，收集纯度大于60％的层析洗脱组分；
41.4.洗脱液纯化：对洗脱组分在60℃条件下减压浓缩，除去甲醇，然后加入200毫升二氯甲烷萃取，得到黄有机相。接着在50℃条件下减压浓缩除去二氯甲烷，最后加入130毫升甲醇在-15℃下结晶过滤，得到纯度为89％的21.2g莫昔克丁保护物中间体。
42.实施例4
43.1.母液的预处理：取质量浓度为19％的奈马菌素保护中间体母液1200毫升，在65℃下减压浓缩；
44.2.溶剂萃取：向浓缩液中加入600毫升9％的醋酸异丙酯-正庚烷萃取3次，合并萃取液在60℃减压浓缩得到油状物340毫升；
45.3.离子交换树脂层析：向上述油状物加入350毫升的甲醇，搅拌溶解，将溶解液加入到8l 65％的甲醇水溶液中，搅拌均匀，上柱液用1.5l hp-20离子交换树脂，层析过程为先用67％的体积浓度的甲醇水溶液预洗6bv的树脂柱体积，再用72％的体积浓度的甲醇水体积洗脱9bv的树脂柱体积，收集纯度大于60％的层析洗脱组分；4.洗脱液纯化：对洗脱组分在60℃条件下减压浓缩，除去甲醇，然后加入120毫升二
46.氯甲烷萃取，得到黄有机相。接着在50℃条件下减压浓缩除去二氯甲烷，最后加入75毫升甲醇在-10℃下结晶过滤，得到纯度为91％的12.3g莫昔克丁保护物中间体。
47.实施例5
48.1.母液的预处理：取质量浓度为21％的奈马菌素保护中间体母液1400毫升，在65℃下减压浓缩；
49.2.溶剂萃取：向浓缩液中加入700毫升9％乙酸乙酯-正庚烷萃取3次，合并萃取液在
50.60℃减压浓缩得到油状物295毫升；
51.3.离子交换树脂层析：向上述油状物加入380毫升的甲醇，搅拌溶解，将溶解液加
入到9l 65％的甲醇水溶液中，搅拌均匀，上柱液用1.5l hp-20离子交换树脂，层析过程用68％甲醇水预洗体积为树脂柱体积7bv，68％甲醇水体积为树脂柱体积8bv，收集纯度大于60％的层析洗脱组分；
52.4.洗脱液纯化：对洗脱组分在60℃条件下减压浓缩，除去甲醇，然后加入140毫升二氯甲烷萃取，得到黄有机相。接着在50℃条件下减压浓缩除去二氯甲烷，最后加入90毫升甲醇在-10℃下结晶过滤，得到纯度为88％的14.7g莫昔克丁保护物中间体。
53.对比例1
54.基本操作与实施例1相同，不同的地方在于步骤2中的溶剂萃取过程采用二氯甲烷-正庚烷仅萃取一次，最后得到纯度为78％的8.1g莫昔克丁保护物中间体。
55.对比例2
56.基本操作与实施例1相同，不同的地方在于步骤2中的溶剂萃取过程仅仅采用正庚烷萃取2次，最后得到纯度为82％的7.8g莫昔克丁保护物中间体。
57.以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种从奈马菌素保护中间体结晶母液中回收莫昔克丁保护物中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)母液的预处理：减压浓缩奈马菌素保护中间体结晶母液，得到浓缩液；2)溶剂萃取：向步骤1)获得的浓缩液加入有机萃取剂萃取，然后合并清液，减压浓缩，再用稀释剂稀释得到上柱液；3)层析：将上柱液经过离子交换树脂柱层析，收集洗脱液；4)洗脱液纯化：先对步骤3)获得的洗脱液进行减压浓缩和萃取，对萃出的有机相进行二次减压浓缩以及结晶，得到莫昔克丁保护物中间体。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的奈马菌素保护中间体结晶母液的质量浓度为17～23％。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中的有机萃取剂选自二氯甲烷+正庚烷、醋酸异丙酯+正庚烷、乙酸乙酯+正庚烷的组合中的一种，萃取剂的用量为油状浓缩液体积的2～3倍。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)的稀释剂选自甲醇水溶液或者乙醇水溶液，稀释剂加入的体积为浓缩后清液的1～5倍。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中的萃取次数为2～3次。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤3)中的离子交换树脂的型号选自hp-20、h-60或hp-20ss中的一种，离子交换树脂的用量为奈马菌素保护中间体结晶母液体积的80～120倍。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤3)中的层析过程为先使用甲醇水溶液进行预洗，再用甲醇水溶液进行第二次洗脱。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤4)中的莫昔克丁保护物中间体结晶的温度为-15～-5℃。9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，预洗的甲醇水溶液的体积浓度为65～70％，第二次洗脱的甲醇水溶液的体积浓度为68～75％。10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，预洗的甲醇水溶液的体积用量为树脂柱体积5～8bv，第二次洗脱的甲醇水溶液的体积用量为树脂柱体积5～10bv。

技术总结

本发明公开了一种从奈马菌素保护中间体结晶母液中回收莫昔克丁保护物中间体的方法，其工艺步骤为：首先对结晶母液进行减压浓缩预处理，然后萃取浓缩液，接下来使用离子交换树脂柱层析，收集洗脱液，对洗脱液进行两次减压浓缩，结晶得到莫昔克丁保护物中间体。本发明实现了结晶母液的资源化处理，回收的产品纯度高，同时回收流程中的萃取剂、洗脱剂、树脂均可重复利用，成本低廉，适合工业化生产。适合工业化生产。