一种中药组合物在制备低钠血症药物中的用途的制作方法

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1.本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体涉及中药组合物在制备低钠血症药物中的用途，属于中药技术领域。

背景技术：

2.钠离子是细胞外液中主要的阳离子，血浆钠离子浓度是血浆渗透压的决定性因素。低钠血症是临床常见病，属于电解质紊乱，当血钠浓度《135mmol/l时，即可诊断为低钠血症。
3.当血钠浓度》130mmol/l时，一般症状轻微或无症状，如头痛、注意力不集中；当血钠浓度为125～130mmol/l时，可能出现疲乏无力的表现；当血钠浓度降至125mmol/l以下时，易并发脑水肿，具体表现为意识改变、癫痫、昏迷、呼吸暂停、甚至死亡。低钠血症患者的临床症状不仅与血钠的水平高低有关，还与血钠下降速度有关。由于低钠血症的临床症状不典型，容易发生漏诊或误诊。
4.低钠血症的病因很多，可以由单一因素引起，也可由多种因素共同导致。临床上低钠血症常从原发病、限水、补钠、利尿、使用精氨酸加压素受体拮抗剂这些方面进行。
5.根据低钠血症临床的主要表现：疲倦乏力、恶心呕吐、头痛嗜睡、肌肉痛性痉挛、神经精神症状以及可逆性共济失调等，中医学将低钠血症归为“虚劳”、“恶心”、“头痛”、“汗证”、“厥证”等范畴。
6.荆防颗粒由荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草等相互配伍而成，可宣散邪气、疏风除湿、理气解郁。已知可用于感冒出现的头痛、恶寒发热、流涕、咽喉肿痛、鼻塞咳嗽等症状，但是在实际临床应用过程中发现其新的适应症，为该产品的进一步开发利用提供了支持。

技术实现要素：

7.本发明的主要目的是提供一种中药组合物，所述的组合物由羌活、独活、茯苓、防风、荆芥、川芎、桔梗、柴胡、前胡、枳壳、甘草制备而成。
8.本发明是在现有产品荆防颗粒的基础上所作的对其用途的进一步开发。
9.发明人进行了荆防颗粒低钠血症的研究，发现荆防颗粒应用于低钠血症患者时效果显著，增加了患者的用药选择性，降低了使用利尿剂和精氨酸加压素受体拮抗剂的副作用。
10.本发明目的之一在于，提供一种主要由荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草组成的中药组合物，即所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0011][0012]
优选地，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0013][0014]
进一步优选地，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0015][0016]
进一步优选地，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0017][0018]
本发明的目的之二在于提供上述中药组合物在制备低钠血症药物中的用途。
[0019]
根据血清钠浓度的高低可将低钠血症分为轻、中、重度低钠血症。血钠浓度在130～135mmoll/l为轻度低钠血症、120～130mmoll/l为中度低钠血症、小于120mmoll/l称为重度低钠血症。
[0020]
进一步地，所述的低钠血症的判定标准为血钠浓度《135mmol/l。
[0021]
进一步地，所述的低钠血症选自轻度低钠血症、中度低钠血症、高度低钠血症。
[0022]
进一步地，所述的低钠血症选自低渗性低钠血症或非低渗性低钠血症。
[0023]
进一步地，所述的低渗性低钠血症选自缺钠性低钠血症、稀释性低钠血症、消耗性低钠血症中的一种或多种。
[0024]
进一步地，所述的非低渗性低钠血症选自高渗低钠血症、等渗低钠血症、假性低钠血症中的一种或多种。
[0025]
进一步地，所述的低钠血症选自药物引起的低钠血症和/或疾病引起的低钠血症中。
[0026]
进一步地，所述的药物所述的药物选自抗癌药、抗抑郁药、抗癫痫药物、抗高血压药物、抗精神病药物、利尿药、质子泵抑制剂中的一种或多种。
[0027]
进一步地，所述的药物选自长春碱类、铂类、烷基类、选择性5羟胺再摄取抑制
剂、三环类、卡巴咪嗪、奥卡西平、氨氯地平、丁酰苯、噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、奥美拉唑中的一种或多种。
[0028]
进一步地，所述的疾病选自帕金森、颅脑损伤、心力衰竭、肝硬化、肿瘤、肺栓塞、胸腹部手术、获得性人体免疫缺陷综合征、甲状腺功能减退中的一种或多种。
[0029]
进一步地，所述的颅脑损伤选自脑出血、颈髓损伤、结核性脑膜炎、放射性脑损伤中一种或多种。
[0030]
进一步地，所述的肿瘤选自小细胞肺癌或其他肺部肿瘤、头颈部肿瘤、鼻腔神经胶质瘤中的一种或多种。
[0031]
本发明目的之三在于提供上述中药组合物的制备方法，所述制备方法主要包括以下步骤：
[0032]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0033]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10-40％的乙醇溶液，备用；
[0034]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0035]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩后备用；
[0036]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得煎煮液混合，浓缩，加入步骤a所得挥发油，即得。
[0037]
优选地，所述制备方法主要包括以下步骤：
[0038]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0039]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成15-30％的乙醇溶液，备用；
[0040]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0041]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩成稠膏，备用；
[0042]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，浓缩成清膏，加入步骤a所得挥发油，即得。
[0043]
进一步优选地，所述制备方法主要包括以下步骤：
[0044]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0045]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
[0046]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0047]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩成稠膏，备用；
[0048]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，浓缩成清膏，加入步骤a所得挥发油，即得。
[0049]
本发明目的之四在于提供含有上述中药组合物的中药制剂，即所述中药组合物经过常规工艺直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的剂型。
[0050]
进一步地，所述临床上可接受的口服制剂为丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂或液体口服制剂中的一种或多种；
[0051]
更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂
[0052]
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果:本发明中药组合物可以显著的升高血钠浓度。
具体实施方式
[0053]
为验证本发明中药组合物用于低钠血症的功效，发明人开展了动物试验研究，以下仅以部分实验模型为例进行说明，对说明书中记载的其他低钠血症表现发明人亦进行了药理实验研究，本发明组合物可以达到相同或类似的效果，在此不再一一叙述。
[0054]
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验，长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
[0055]
制备实施例1颗粒剂制备
[0056]
处方：
[0057][0058]
制备方法：
[0059]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0060]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
[0061]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0062]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0063]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，混匀，即得。
[0064]
制备实施例2颗粒剂制备
[0065]
处方：
[0066][0067]
制备方法同实施例1。
[0068]
药效实施例1本发明中药组合物对尿崩停诱导的低钠血症模型大鼠的影响
[0069]
1材料
[0070]
1.1动物
[0071]
sd大鼠，spf级，雌雄50只，雌雄各半，6-8周龄，体质量(180-220g)，鲁南制药集团股份有限公司新药药理中心提供，实验前适应性饲养一周。
[0072]
1.2药物、试剂
[0073]
1.2.1药物
[0074]
实施例1颗粒剂。
[0075]
尿崩停(上海第一生化药业公司)。
[0076]
1.2.2大鼠用药剂量
[0077]
实施例1颗粒剂：1.05g/kg低剂量，2.10g/kg中剂量，4.20g/kg高剂量；
[0078]
1.3主要试剂
[0079]
2.分组、建模及给药
[0080]
2.1分组
[0081]
动物适应性喂养1周后，按照体重随机分为正常对照组、模型对照组、实施例1颗粒剂低、中、高剂量组，每组10只。
[0082]
2.2造模
[0083]
实验动物按照体重随机分为正常对照组、模型对照组、实施例1颗粒剂低、中、高剂量组，每组10只。
[0084]
正常对照组、模型对照组灌胃给予纯化水10ml/kg，实施例1颗粒剂低、中、高剂量组分别灌胃给予实施例1颗粒剂，实施例1颗粒剂低剂量组1.05g/kg，实施例1颗粒剂中剂量组2.10g/kg，实施例1颗粒剂高剂量组4.20g/kg(实施例1颗粒剂用纯化水溶解，配成成所需的浓度)，灌胃体积为10ml/kg。大鼠给药4天后，模型对照组、实施例1颗粒剂低、中、高剂量组大鼠每天2次给予长效尿崩停皮下注射10u/kg，2.5％葡萄糖溶液腹腔注射50ml/kg，连续造模2天(上午9:00下午16:00)。第3天上午造模1次(上午9:00)。造模期间模型对照组组、实施例1颗粒剂低、中、高剂量组继续给药。
[0085]
2.4标本采集及检测
[0086]
2.4.1血钠浓度测定
[0087]
2.5统计学方法
[0088]
采用spss19.0统计软件进行分析。实验数据以表示，经方差齐性检验后，多组间比较采用方差分析，两两比较用lsd法。p《0.05表示差异有统计学意义。
[0089]
3.检查项
[0090]
各组大鼠血钠浓度测定
[0091]
第4天大鼠给药1h后，尾静脉取血0.4ml，全自动生化分析仪测定血钠浓度。
[0092]
4.结果及结论
[0093]
各组大鼠血钠测定
[0094]
表1结果显示：与正常对照组比较，模型对照组大鼠的血钠浓度显著的降低，差异有统计学意义(p《0.01)；实施例1颗粒剂低、中、高剂量组大鼠的血钠浓度与模型对照组相比显著升高(p《0.05，p《0.01)。
[0095]
表明实施例1颗粒剂能升高大鼠的血钠浓度，改善大鼠的低钠血症，血钠升高的效果与实施例1颗粒剂的剂量有一定的关系。
[0096]
表1荆防颗粒对大鼠血钠浓度的影响
[0097][0098]
注：与正常对照组比较*p《0.05，**p《0.01；
[0099]
与模型对照组比较#p《0.05，##p《0.01。
[0100]
药效实施例2本发明中药组合物对急性肾衰竭模型大鼠血钠的影响
[0101]
1材料
[0102]
1.1动物
[0103]
km种小鼠，spf级，雄性50只，6-7周龄，体质量(20-24g)，鲁南制药集团股份有限公司新药药理中心提供，实验前适应性饲养一周。
[0104]
1.2药物、试剂
[0105]
1.2.1药物
[0106]
实施例2颗粒剂。
[0107]
甘油(湖南尔康制药股份有限公司)。
[0108]
1.2.2小鼠用药剂量
[0109]
实施例2颗粒剂：1.50g/kg低剂量，3.00g/kg中剂量，6.00g/kg高剂量；
[0110]
1.3主要试剂
[0111]
2.分组、建模及给药
[0112]
2.1分组
[0113]
动物适应性喂养1周后，按照体重随机分为正常对照组、模型对照组、实施例2颗粒剂低、中、高剂量组，每组10只。
[0114]
2.2造模
[0115]
实验动物按照体重随机分为正常对照组、模型对照组、实施例2颗粒剂低、中、高剂量组，每组10只。
[0116]
正常对照组、模型对照组灌胃给予纯化水10ml/kg，实施例2颗粒剂低、中、高剂量组分别灌胃给予实施例2颗粒剂，实施例2颗粒剂低剂量组1.50g/kg，实施例2颗粒剂中剂量组3.00g/kg，实施例2颗粒剂高剂量组6.00g/kg，灌胃体积为10ml/kg。连续给药7天后，小鼠禁水不禁食18h。除正常组外，其模型对照组、实施例1颗粒剂低、中、高剂量组小鼠给予肌肉注射12ml/kg，50％甘油(灭菌双蒸水配置)，注射1h后，对正常对照组、模型对照组、实施例2颗粒剂低、中、高剂量组小鼠继续灌胃相应的药物。
[0117]
2.4标本采集及检测
[0118]
2.4.1血钠浓度、bun、urea-j测定
[0119]
2.5统计学方法
[0120]
采用spss19.0统计软件进行分析。实验数据以表示，经方差齐性检验后，多组间比较采用方差分析，两两比较用lsd法。p《0.05表示差异有统计学意义。
[0121]
3.检查项
[0122]
各组小鼠血钠浓度、bun、urea-j测定
[0123]
造模3天后对小鼠麻醉，下腔静脉取血，离心，取血清，用于血钠、bun、urea-j检测。
[0124]
4.结果及结论
[0125]
各组小鼠血钠浓度、bun、urea-j测定
[0126]
表2结果显示：与正常对照组比较，模型对照组小鼠bun、urea-j显著的升高(p《0.05)，血清钠离子浓度显著的降低(p《0.05)；与模型对照组比较，实施例2颗粒剂中剂量组、高剂量组血钠浓度显著的升高(p《0.05)。
[0127]
表明实施例2颗粒剂在急性肾衰竭中对小鼠肾脏的保护作用并不显著，但能显著的小鼠提高血钠浓度，改善大鼠的低钠血症，血钠升高的效果与实施例2颗粒剂的剂量有一定的关系。
[0128]
表2血清检测结果
[0129][0130][0131]
注：与正常组比较*p《0.05，与模型组比较#p《0.05。
[0132]
综上所述，本发明中药组合物可以显著升高大鼠和小鼠的血钠浓度。实验结果表明，本发明中药组合物可以达到低钠血症的目的。

技术特征：

1.一种由荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草组成的中药组合物在制备低钠血症药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的低钠血症是指血钠浓度＜135mmol/l；优选地，所述的低钠血症选自轻度低钠血症、中度低钠血症或重度低钠血症中的一种或多种。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的低钠血症选自低渗性低钠血症或非低渗性低钠血症；优选地，所述的低渗性低钠血症选自缺钠性低钠血症、稀释性低钠血症、消耗性低钠血症中的一种或多种；所述的非低渗性低钠血症选自高渗低钠血症、等渗低钠血症、假性低钠血症中的一种或多种。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的低钠血症选自药物引起的低钠血症或疾病引起的低钠血症。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的药物选自抗癌药、抗抑郁药、抗癫痫药物、抗高血压药物、抗精神病药物、利尿药、质子泵抑制剂中的一种或多种；优选地，所述的药物选自长春碱类、铂类、烷基类、选择性5羟胺再摄取抑制剂、三环类、卡巴咪嗪、奥卡西平、氨氯地平、丁酰苯、噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、奥美拉唑中的一种或多种。6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自帕金森、颅脑损伤、心力衰竭、肝硬化、肿瘤、肺栓塞、胸腹部手术、获得性人体免疫缺陷综合征、甲状腺功能减退中的一种或多种；优选地，所述的颅脑损伤选自脑出血、颈髓损伤、结核性脑膜炎、放射性脑损伤中一种或多种；优选地，所述的肿瘤选自小细胞肺癌或其他肺部肿瘤、头颈部肿瘤、鼻腔神经胶质瘤中的一种或多种。7.如权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：荆芥5-30重量份
ꢀꢀ
防风5-30重量份
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羌活5-30重量份独活5-30重量份
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柴胡3-25重量份
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前胡3-25重量份川芎5-30重量份
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枳壳3-25重量份
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茯苓5-30重量份桔梗3-25重量份
ꢀꢀ
甘草1-10重量份；优选地，所述的中药组合物主要由以下原料制备而成：荆芥10-20重量份
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防风10-20重量份羌活10-20重量份独活10-20重量份
ꢀꢀ
柴胡3-20重量份
ꢀꢀ
前胡3-20重量份川芎10-20重量份
ꢀꢀ
枳壳3-20重量份
ꢀꢀ
茯苓10-25重量份桔梗3-20重量份
ꢀꢀ
甘草1-8重量份；优选地，所述的中药组合物主要由以下原料制备而成：荆芥15重量份
ꢀꢀ
防风15重量份
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羌活15重量份独活15重量份
ꢀꢀ
柴胡15重量份
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前胡15重量份川芎15重量份
ꢀꢀ
枳壳15重量份
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茯苓15重量份桔梗15重量份
ꢀꢀ
甘草5重量份。8.如权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药
渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10-40％的乙醇溶液，备用；步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩后备用；步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得煎煮液混合，浓缩，加入步骤a所得挥发油，即得；优选地，步骤b为将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成15-30％的乙醇溶液，备用；进一步优选地，步骤b为将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用。9.如权利要求1-8任一权利所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物不含或含有一种或多种药学上可接受的药用辅料。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物可以制备成片剂、口服液、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或液体口服制剂中的一种或多种；优选地，所述的口服制剂为颗粒剂。

技术总结

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种低钠血症的中药组合物。所述的中药组合物主要由荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草组成。本发明通过建立低钠血症动物模型对上述中药组合物的药理作用进行研究，结果表明：本发明中药组合物可以显著升高血钠浓度，对低钠血症具有显著的防治作用，增加了患者的用药选择性，具有重要的临床意义。具有重要的临床意义。