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·23·非小细胞肺癌EGFR基因突变检测的临床应用进展牛莉莉 浙江大学医学院附属第四医院 浙江义乌 322000抛物面雷达物位计
摘 要：非小细胞肺癌（On-small cell lung cancer，NSCLC）的表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变与肿瘤细胞的增殖、浸润和转移，以及凋亡抑制密切相关。目前，国际上多主张对NSCLC患者进行EGFR基因检测，EGFR基因突变的患者应接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，其与传统的化疗方案（PFS）相比，可有效延长总体生存（OS）及无进展生存期。EGFR基因检测使用病变组织检测作为金标准，但鉴于组织固有的特异性及创伤性，各种液体活检标本也可用于协助检测EGFR的检查。本文将NSCLC患者EGFR基因突变检测的临床应用研究进展做一综述，为NSCLC相关的EGFR的科学研究提供依据。 关键词：非小细胞肺癌 表皮生长因子受体 疗效去污剂
研究指出，2018年全球有210万新肺癌病例（11.6％）和180万因肺癌死亡的病例（18.4％），这是世界上发病率和死亡率最高的癌症，而且中国是肺癌高发国家。研究指出，中国人中肺癌是男性发病率最高，女性发病率第二的肿瘤。值得注意的是，中国女性肺癌的发病率（22.8 / 100,000），显著高于世界
其他国家。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占比85％左右，由于NSCLC疾病早期缺乏典型的症状和检测方法，大多数肺癌在发现时已经处于中晚期，研究认为，接受标准（如化学疗法）的肺癌患者的5年生存率只有15％。NSCLC的EGFR突变与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）之间的关系已逐渐报道，靶向药物的出现使NSCLC的取得了飞跃发展，这是人类有望将肺癌转变为慢性疾病的重要一步。
1 EGFR 基因结构及 NSCLC 患者突变类型
EGFR基因在7号染体的p12-q22区域，其包括28个外显子区域，表达的蛋白质分布在人角质形成细胞、上皮细胞、神经胶质细胞等其他细胞膜的外表面，包括细胞外功能区，跨膜区和细胞内区，主要的调控信号途径包括：RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK途径、PLC-γ途径、PI3K-PDK途径和JAK-STAT途径，EGFR基因的过表达在抑制肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤侵袭和转移以及细胞凋亡中起重要作用。
与NSCLC相关的EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶（TK）区的外显子18-21，包括30多个突变，外显子18突变占EGFR突变的3％-5％，外显子19缺失突变（19del）占NSCLC的最大比例，约占EGFR基因突变的45％，19del已知有30多种类型的缺失突变，最常见的是p.E746_A750 del。当前的扩增难治性突变系统（AMRS）检测试剂盒可检测多达29种类型的缺失突变。 其次，第21外显子的L858R突变也是NSCLC患者EGFR基因的主要突变类型，约占EGFR 突变的40％。合成氨变换工段
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2 EGFR 基因突变检测的临床价值
EGFR具有酪氨酸激酶活性，是一种跨膜糖蛋白，EGFR及其家族成员起着重要作用。通过促进细胞增殖、凋亡、细胞运动和血管生成来促进癌变，这种改变与包括肺癌在内的许多恶性肿瘤的发病机理和进展有关，NSCLC是最常见之一。NSCLC细胞过度表达EGFR，超过一半的病例被证实，非小细胞肺癌的预后不良和化学抗性与之相关。此外，EGFR的表达取决于NSCLC的组织学亚型，并且最常在鳞状细胞中表达，在所有非鳞状细胞中约有10％观察到EGFR表达[1]。然而，据研究人员称，阳性者可靶向，一些无突变的患者，同样有疗效佳的。此外，有研究者发现NSCLC 患者中EGFR的其他改变，指出了EGFR基因的遗传多态性，并预期可能是对于预测经TKIS的晚期NSCLC患者的临床预后非常重要的途径。EGFR甲基化和磷酸化可能还具有强大的影响，尤其对于非小细胞肺癌的临床而言，有研究发现了EGFR基因甲基化的重要性，与这类癌症的恶性肿瘤密切相关。在其他研究中，磷酸化EGFR阳性的患者肿瘤表现出更长的生存期，可见，NSCLC患者EGFR基因检测及表达的重要性[2]。
3评估 NSCLC 患者 EGFR-TKI 效果
关于晚期NSCLC患者使用TKI药物，EGFR基因是NSCLC患者肿瘤发展的驱动基因，I期肿瘤的突变率为57.6％，II期肿瘤的突变率为47.9％，III期肿瘤的突变率为47.5％，IV期肿瘤的突变率为43.4％，研
究指出，NSCLC患者中EGFR突变的检测以组织病理学活检为金标准。吉非替尼后组织EGFR突变为阳性的NSCLC患者比EGFR野生型患者具有更长的PFS和OS，而EGFR野生型患者的EGFR-TKI效果差，化疗的进展提示必须检测组织EGFR来指导NSCLC患者的TKI。化疗是EGFR突变为阳性的NSCLC患者的传统疗法，但临床上化学疗法有许多副作用，例如肝损伤，恶心和呕吐以及血小板减少。迄今为止，已经发表了许多大型的Ⅲ期临床试验，以比较这两种疗法在EGFR阳性组织阳性突变的晚期NSCLC 患者中的疗效。结果表明，EGFR-TKI靶向的EGFR突变阳性晚期患者延长了化疗的PFS期并改善了ORR，但OS期与化疗之间的差异无统计学意义，可见，晚期NSCLC患者应进行EGFR检测，如果后疾病没有进展，则进行维持，如果后有进展，则进行后续全身。
随着研究人员对NSCLC患者EGFR检测的认识不断发展，他们已经开发了专门针对这些变化的新型药物。尽管有新药和方案，但肺癌患者的预后在最近几年中并未显著改变。故EGFR对于NSCLC的预后和预测价值至关重要。综上所述，未来围绕 EGFR 基因在指导和疗效监测中的应用、血液新检测技术开发和检测规范等方面还需要投入更多的研究， 以期扩大 TKI 靶向受益人，改善患者预后。
魔幻音响参考文献
[1]郭宁宁.非小细胞肺癌EGFR基因突变与E-cadherin、Vimentin表达的
相关性[J].内蒙古医科大学学报,2020,42(3):257-260.
[2]周文盛，张伟，韩宝惠.EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的
研究及其进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(2):118-126.
