【英文名】esophageal carcinoma
【别名】膈症；食道癌；噎膈；carcinoma of esophagus
【ICD号】C15
【病因和发病机制研究的进展】
1.病因研究进展 动植物中广泛存在着一大类小的非编码蛋白质的RNA，21-25个核苷酸长度，被命名为micro RNA(miRNA)。miRNA在物种进化中相当保守，其表达有组织特异性和时序特异性。其功能为负调控基因表达，进而调节细胞的代谢、增殖、分化和凋亡等基本的生理过程。因此，miRNA的改变必会导致一些严重的病理过程。研究已证实miRNA在肿瘤的发生和发展起着癌基因或抑癌基因的作用，miRNA的表达谱可用于某些肿瘤的诊断、分期和判断预后，并且在肿瘤分类方面较mRNA有更大的优越性。 食管癌变是多种因素综合作用，多基因变化先后积累或叠加形成的。研究证实，其发生与Rb、P53等抑癌基因失活，以及环境等多因素使原癌基因H-ras、c-myc和hsl-1等激活有关，最近又在食管鳞状细胞癌中发现了1种新的癌基因GAEC1。而miRNA作为继蛋白质之后又一高效的基因表达调控因子，并已证实
在多种肿瘤的发生发展中有重要作用。综合以上考虑，miRNA极大可能在食管癌中有更大的作用空间。国内一项研究利用基因芯片技术，通过癌组织及癌旁正常组织的横向比较出癌组织中特异表达的miRNA，并对各期进行纵向比较，出肿瘤各期miRNA差异，从而完成对食管癌的诊断和分期，然后定量分析，如特异性miRNA为高表达，则有癌基因作用，如为低或无表达，则有抑癌基因的作用，进而在基因水平上通过RNAi，反义核苷酸方法对食管癌进行生物，使表达异常的基因或蛋白质恢复正常。
目前存在的最大问题就是，要确定有癌基因或抑癌基因作用的miRNA的靶蛋白或其靶基因，从而指导基因，并期望为肿瘤的筛查提供新的更加简便和特异的手段。然而研究发现，同一个miRNA在对某一基因调控时，可通过参与不同的信号路径，或同一信号路径的不同环节来完成，即在不同种类的肿瘤中对靶基因的调节方式有很大差异，从而为研究带来困难，但也有利于基因，因为期望的工具应有高度特异性，而不是广泛的起作用。
同时，肿瘤失败的最大原因在于转移性，食管癌的特殊生理位置，使其转移后果更严重。当食管癌确诊时，往往已经转移，而失去机会。并有研究表明，在食管肿瘤的转移中有重要基因参与。
另一难题就是如何对肿瘤进行基因并能从实验室向临床应用过渡，由于肿瘤细胞的复杂性和多样性，使得的效果很难推广，而只局限于某些肿瘤。随着对miRNA在肿瘤中的功能研究的深入，将
会由越来越多的研究机构来寻能作为肿瘤生物的靶miRNA。目前，最常用的方法就是RNAi，RNAi是一种强有力的基因沉默工具，由内源或外源性的双链RNA(d sRNA)导入细胞，经核酸酶Ⅲ如D icer剪切成siRNA，与特异性的核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等形成R IS C引起同源的mRNA降解，从而抑制相应的基因表达。在肿瘤组织中，如miRNA是发挥癌基因的作用，则通过使异常miRNA沉默使抑癌基因表达恢复正常，如miRNA相当于抑癌基因，则通过干扰癌基因的表达而达到目的。此外，还可使用药物，在非小细胞肺癌中以及小鼠胚胎干细胞研究中发现，D icer水平明显降低，使具有抑癌基因作用的miRNA表达下调，可通过人工合成的D icer类似物对其进行。还有反义核酸技术，能有效灭活有致病性的靶miRNA。用病毒载体向癌变细胞内引入有抑癌作用的miRNA 等方法。miRNA究竟能否在肿瘤的中显示巨大的作用需更深入的研究。
2.发病机制研究进展 抑癌基因(t umor suppressor genes，TS Gs)又称肿瘤抑制基因，是一种通过抑制肿瘤过度生长从而遏制肿瘤形成的基因，在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定。目前认为抑癌基因启动子CpG岛异常甲基化是抑癌基因除丢失与突变外功能丧失的又一途径。当抑癌基因发生甲基化后，它就不能正常转录、翻译合成抑癌蛋白及发挥抑癌作用，引起细胞异常增殖，导致细胞癌变，从而形成肿瘤。近几年研究较多的是正常时处于静息状态的抑癌基因显示出高甲基化，途径包括头合成甲基化和维持甲基化水平增高。抑癌基因启动子CpG岛高甲基化导致抑癌蛋白表达的减少与肿瘤发病率密切相关。
p16基因：p16基因又称多肿瘤抑制基因1(mul t iple t umor
suppresser1，MTS1)，定位于人类第9号染体短臂(9p21)，是新近发现的一个抑制肿瘤细胞生长的重要抑癌基因，与许多肿瘤的发生发展关系密切。p16基因启动子甲基化与食管癌的发生紧密相关。郭晓青等采用甲基化特异性
PCR(me t hyla t ion-specific polymerase chain reac t ion，MS P)方法，对食管癌前病变不同阶段、鳞状细胞原位癌和浸润癌的病变组织进行了p16基因甲基化检测，并与其相应的正常组织和慢性食管炎组织的甲基化情况进行对比分析，结果显示在不典型增生阶段，随病变程度的增加，p16基因的甲基化频率呈逐渐增加趋势，且重度不典型增生与原位癌、浸润癌无明显差别。说明p16基因的甲基化在食管癌变的早期即已存在，可能是食管癌发生的重要因素之一，而且在肿瘤发展过程中发挥着一定的作用。姚峰等利用巢式甲基化特异性PCR(n MS P)法检测食管鳞状细胞癌患者外周血血清与正常人血清中p16基因启动子的甲基化状态，结果提示p16基因启动子高甲基化和食管癌相关，为食管癌的筛查、早期诊断及预后判断提供有价值的信息。
K lump等采用甲基化特异PCR检测p16基因启动子区CpG岛高甲基化情况，并分析了B arre tt食管发育不良程度与p16基因启动子高甲基化的关系，发现高度发育不良的标本75%存在启动子高甲基化，低度发育不良为55.6%，无发育不良者仅2%，认为p16基因启动子高甲基化是导致B arre tt食管向肿瘤发展的重要机制。Har d ie等实验进一步研究证实p16基因启动子高甲基化是
B arre tt食管进展为食管腺癌的分子事件。
Rb基因：Rb基因位于染体13q14。Rb基因缺失或失活而大量扩增即导致肿瘤的发生，在肿瘤的发展过程中，Rb基因可以出现缺失、重排和高甲基化多种改变形式。国外报道Rb基因启动子高甲基化状态，启动活性降低，表达受抑制。食管癌组织中存在Rb基因缺失、突变和表达失活。李华川等采用限制性核酸内切酶酶切和多聚酶链反应(PCR)扩增方法研究发现食管癌组织中，Rb基因表达异常与Rb基因启动子高甲基化相关。
F H IT基因：脆性组氨酸三联体(fragile his t i d ine t ria d，F H IT)基因是近年来发现的一种新型候选肿瘤抑制基因，位于染体3p 14.2上，它在人类多种肿瘤中表达缺失。资料显示(F H IT)基因的失活与食管鳞状细胞癌的发生关系密切，而CpG岛异常甲基化是该基因失活的重要原因之一。K uro k i等在50%的食管癌组织中检测到F H IT基因的异常甲基化。L ee等在257例早期食管鳞癌组织中有85例F H IT基因的异常甲基化(33%)，提示F H IT启动子区的异常甲基化是食管鳞癌早期独立的生化指标。Noguchi等对105例食管癌患者标本的F H IT 基因甲基化进行研究，发现F H IT基因缺失，与其甲基化密切相关，而F H IT基
因的缺失与食管癌浸润程度及淋巴结转移情况呈正相关。以上研究结果说明，F H IT基因的甲基化与其表达蛋白的缺失密切相关，而F H IT基因表达的缺失与食管癌的发生发展有相关性，并且F H IT基因的缺失与食管癌浸润程度及转移有一定相关性。
分泌素3A1：近年来证实分泌素3A1(secre t oglobin-3A1，S CG B3A1)为抗癌基因。刘霜等对食管鳞癌细胞系分泌素-3A1基因启动子区CpG甲基化的MS P研究结果表明，分泌素-3A1基因启动子的高甲基化所致其表达抑制是造成食管上皮细胞恶性转化和鳞癌发生的重要机制之一。
O6-甲基鸟嘌呤D NA甲基转移酶(M G MT)基因：M G MT可以转移D NA加合物O6-甲基鸟嘌呤中的甲基，从而修复D NA损伤，许多肿瘤中发现M G MT基因启动子高甲基化导致该基因失活。张蕾等在检测的119例食管癌组织中，46例(38.7%)有M G MT基因启动子高甲基化；相应癌旁组织22例中有5例(22.7%)出现M G MT 基因甲基化，而21例正常食管上皮均无此种改变。提示M G MT基因启动子过甲基化是食管癌中常见的分子事件，可能发生在癌变过程的早期阶段。
防尘机箱与食管癌相关的癌基因低甲基化改变：D NA甲基化是维持细胞遗传稳定性的重要因素之一，某些癌基因的特定位点的甲基化水平降低与癌基因的激活和表达及细胞的癌变有关。文献报道一些癌前病变有普遍的D NA低甲基化，而随着肿瘤发展癌基因的低甲基化程度进行性下降。癌基因按其结构产物及功能分为srs、ras、sis、myc癌基因家族，而现在研究较多的是ras、myc基因甲基化改变。在多种人类肿瘤细胞中c-myc基因的第三外显子呈低甲基化状态，而在正常细胞中是完全甲基化的。异常高表达的基因表现为散在CpG位点的低甲基化状态，说明低甲基化在肿瘤发生中起一定作用。目前，国际上对于癌基因低甲基化改变的研究尚处于探索阶段，对于癌基因的低甲基化程度的检测手段尚在研究之中。
错配修复基因的异常：人类D NA错配修复系统(misma t ch repairsys t em，MM R)是由一系列特异性修复D NA碱基错配的酶分子组成，此系统能修复遗传物质发生的突变，保证D NA复制的高保真度。人类错配修复基因(如h ML H1，
h MS H2等)不同于癌基因和抑癌基因，是一类新的肿瘤相关基因。其功能是消除D NA生物合成中的错误，增加D NA复制的可信度，并且在防止自由突变方面起重要作用。错配修复基因(h ML H1，h MS H2等)的异常甲基化可引起肿瘤的发生。
近来研究发现h ML H1基因启动子区的异常甲基化和h MS H2基因启动子区的异常甲基化与食管癌密切相关。Nie等人认为h ML H1甲基化可作为一个生物学标记用于预测食管癌的患癌风险性。V asa v i等实验发现63.5%的食管癌组织和
53.8%的食管癌前病变组织h ML H1基因启动子区高甲基化，随食管癌疾病的进展
连体滑雪服h ML H1基因启动子区高甲基化率增加，表明组织中h ML H1基因启动子区高甲基化是食管癌的发生和发展的重要分子事件。张军航等研究结果表明92例食管癌组织中h ML H1基因启动子区甲基化有30例，占32.6%。h ML H1基因启动子区甲基化与食管癌的临床病理无明显相关性，由此推测，h ML H1启动子区甲基化可能是食管黏膜癌变的早期分子事件，与食管癌的发生有关。研究还发现，77.6%的h ML H1蛋白表达阴性的病例存在甲基化，表明h ML H1基因启动子区的异常甲基化与h ML H1蛋白表达
缺失有明显相关性，甲基化可能是导致h ML H1蛋白表达缺失的重要机制之一。当h ML H1启动子区发生异常甲基化时，在细胞传递信号的影响下转录激活复合物呈分散状态，无法作用于D NA分子，导致转录失活，因此不能表达错配修复蛋白，使其错配修复基因功能丧失，最终导致食管癌的发生和发展。光盘封套
cao55张功员等运用MS P法检测食管癌中h MS H2基因启动子区甲基化状态，发现32例食管癌组织中h MS H2启动子区甲基化发生率为34.4%(11/32)，正常食管黏膜组织未发现甲基化。提示h MS H2启动子区甲基化与食管癌组织中h MS H2的低表达有一定关系，启动子甲基化可能是h MS H2失活的主要机制。
【诊断研究进展】
水泥浆搅拌机1.辅助诊断检查进展
立式升降机(1)实验室检查进展：
(2)特殊检查进展：临床所见食管癌多为进展期癌，约有40%～60%的患者不能根治切除。食管癌其主要的扩展方式为：①食管壁内扩展；②直接浸润临近气管；③淋巴道转移；④血行转移。由于食管的绝大部分没有浆膜覆盖，纵隔内的临近结构如：气管、支气管、主动脉、心脏、纵隔胸膜等可以直接
受侵。食管癌随着病变的进展，由黏膜侵入肌层，最后穿透肌层至管腔外，浸润临近器官。直接浸润临近器官的发生概率依次为：主动脉、气管、支气管、肺、纵隔、心包、下肺静脉等。
