一种托匹司他的制备方法与流程

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1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种托匹司他的制备方法。

背景技术：

2.托匹司他是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，能有效降低高尿酸血症患者的血清尿酸盐水平，用于痛风、高尿酸血症。
3.专利cn1561340b中公开了托匹司他首次合成时的方法：
[0004][0005]
该方法制备化合物b时，使用了三甲基甲硅烷腈剧毒试剂；制备化合物c时，氰基与水合肼反应生成的产物中杂质含量较高，且精制效果差，导致整条路线产物收率低，摩尔收率约20.3％。
[0006]
专利cn 108101840a公开了一种托匹司他的制备方法：
[0007][0008]
该方法中化合物2稳定性差，在较高温度下和空气中易变质，且化合物2晶型较差，不易结晶，导致整体工艺稳定性差；该方法虽然收率较高，摩尔收率约57.9％，但原料2-氰基-异烟酸价格昂贵，导致成本过高。

技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于提供一种托匹司他的制备方法，本发明提供的方法托匹司他收率高，成本低，工艺稳定性好。
[0010]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0011]
本发明提供了一种托匹司他的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
将化合物i、甲酰胺、浓硫酸、氧化剂与第一溶剂混合，进行酰胺化反应，得到化合物ii；
[0013]
将所述化合物ii、醇盐与第二溶剂混合，进行醇解反应，得到醇解产物体系；将所述醇解产物体系、第一酸试剂与水合肼混合，进行肼解反应，得到化合物iii；
[0014]
将所述化合物iii、异烟酸、脱水剂、催化剂与第三溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物iv；
[0015]
将所述化合物iv、磷酸与第四溶剂混合，进行环合反应，将所得环合产物体系与第一碱试剂混合，得到化合物v；
[0016]
将所述化合物v、三氟、第二碱试剂与第五溶剂混合，进行酰胺脱水反应，得到托匹司他；
[0017]
所述化合物i、化合物ii、化合物iii、化合物iv以及化合物v的结构式依次如下所示：
[0018][0019]
优选地，所述氧化剂为过硫酸盐；所述酰胺化反应的温度为50～90℃，时间为10～60min。
[0020]
优选地，所述醇盐为甲醇钠或乙醇钠；所述醇解反应的温度为10～40℃，时间为2～3h。
[0021]
优选地，所述第一酸试剂的用量以使所述醇解产物体系的ph值为6～7为基准；所述肼解反应的温度为10～40℃，时间为1～2h。
[0022]
优选地，所述脱水剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺，所述催化剂为1-羟基苯并三氮唑或4-n,n-二甲基吡啶；所述缩合反应的温度为10～30℃，时间为15～17h。
[0023]
优选地，所述环合反应的温度为40～80℃，时间为16～24h；所述第一碱试剂的用量以使所述环合产物体系的ph值为6～7为基准。
[0024]
优选地，所述第二碱试剂为三乙胺、吡啶或咪唑；所述酰胺脱水反应的温度为0～30℃，时间为0.5～2h。
[0025]
优选地，所述酰胺脱水反应后还包括：
[0026]
将所得酰胺脱水产物体系浓缩至干，将所得浓缩物、第二酸试剂与第六溶剂混合，进行成盐反应，得到化合物vi；
[0027]
将所述化合物vi、第三碱试剂与第七溶剂混合，进行解盐精制处理，得到托匹司
他。
[0028]
优选地，所述第二酸试剂为盐酸、对甲苯磺酸或氢溴酸。
[0029]
优选地，所述第三碱试剂的用量以使化合物vi与第七溶剂的混合物料的ph值为6～7为基准。
[0030]
本发明提供了一种托匹司他的制备方法，本发明以4-氰基吡啶(化合物i)和异烟酸为主要原料，价格低廉，有利于降低生产成本；本发明中主要中间体化合物iii的合成反应高效专一，收率高于96％，且化合物iii性质稳定。本发明提供的方法工艺稳定性好，托匹司他的总收率高于50.5％，经济效益佳。
[0031]
进一步地，本发明提供的方法制备主要中间体化合物iii时不需要在强碱及高温加压条件下进行，且整个工艺生产操作安全性好，成品纯度不低于99.5％，单杂低于0.1％。
[0032]
进一步地，本发明提供的方法也适用于制备托匹司他的药用盐，如通过成盐反应可以制备托匹司他的盐酸盐等可以在临床中使用的盐。
附图说明
[0033]
图1为实施例1制备的托匹司他的纯度图。
具体实施方式
[0034]
本发明提供了一种托匹司他的制备方法，包括以下步骤：
[0035]
将化合物i、甲酰胺、浓硫酸、氧化剂与第一溶剂混合，进行酰胺化反应，得到化合物ii；
[0036]
将所述化合物ii、醇盐与第二溶剂混合，进行醇解反应，得到醇解产物体系；将所述醇解产物体系、第一酸试剂与水合肼混合，进行肼解反应，得到化合物iii；
[0037]
将所述化合物iii、异烟酸、脱水剂、催化剂与第三溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物iv；
[0038]
将所述化合物iv、磷酸与第四溶剂混合，进行环合反应，将所得环合产物体系与第一碱试剂混合，得到化合物v；
[0039]
将所述化合物v、三氟、第二碱试剂与第五溶剂混合，进行酰胺脱水反应，得到托匹司他；
[0040]
所述化合物i、化合物ii、化合物iii、化合物iv以及化合物v的结构式依次如下所示：
[0041][0042]
本发明将化合物i、甲酰胺、浓硫酸、氧化剂与第一溶剂混合，进行酰胺化反应，得到化合物ii。在本发明中，所述浓硫酸的质量浓度优选为40～98％，更优选为90～98％。在本发明中，所述氧化剂优选为过硫酸盐，所述过硫酸盐优选为过硫酸钾、过硫酸铵或过硫酸钠。在本发明中，所述第一溶剂优选为乙腈、四氢呋喃或丙酮。在本发明中，所述化合物i、甲
酰胺、浓硫酸、氧化剂与第一溶剂的用量比优选为1g：(1～3)ml：(0.05～0.3)ml：(2～4)g：(5～15)ml，更优选为1g：(2～3)ml：(0.15～0.2ml)：(2～3)g：(5～8)ml。在本发明中，所述将化合物i、甲酰胺、浓硫酸、氧化剂与第一溶剂混合，优选是将所述化合物i与第一溶剂混合，然后向所得混合物中加入甲酰胺和浓硫酸，之后在搅拌条件下分批次加入氧化剂；所述氧化剂的分批加入次数优选为5～15次，更优选为10次。
[0043]
在本发明中，所述酰胺化反应的温度优选为50～90℃，更优选为50～60℃；时间优选为10～60min，具体可以为10min、30min或60min；所述酰胺化反应优选在搅拌条件下进行。所述酰胺化反应后，本发明优选将所得产物体系与水混合，然后将所得混合物料进行浓缩，析出固体，之后在15～25℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物ii。
[0044]
得到化合物ii后，本发明将所述化合物ii、醇盐与第二溶剂混合，进行醇解反应，得到醇解产物体系；将所述醇解产物体系、第一酸试剂与水合肼混合，进行肼解反应，得到化合物iii。在本发明中，所述醇盐优选为甲醇钠或乙醇钠；所述醇盐起到催化剂作用。在本发明中，所述第二溶剂优选为甲醇。在本发明中，所述化合物ii、醇盐与第二溶剂的用量比优选为1g：(0.09～0.4)g：(4～15)ml，更优选为1g：(0.25～0.4)g：(4.5～10)ml。在本发明中，所述将化合物ii、醇盐与第二溶剂混合，优选是将所述化合物ii与第二溶剂混合，然后向所得混合物中加入醇盐。在本发明中，所述醇解反应的温度优选为10～40℃，具体可以为10℃、25℃或40℃；时间优选为2～3h，具体可以为2h、2.5h或3h；所述醇解反应优选在搅拌条件下进行。
[0045]
所述醇解反应后，本发明无需进行任何后处理，直接将所得醇解产物体系与第一酸试剂以及水合肼混合，进行肼解反应。在本发明中，所述第一酸试剂优选为冰醋酸、盐酸、硫酸或磷酸；所述第一酸试剂的用量优选以使所述醇解产物体系的ph值为6～7为基准，所述ph值进一步优选为7。在本发明中，所述水合肼优选以水合肼水溶液形式使用，所述水合肼水溶液的质量分数优选为80～95％，更优选为80～85％；所述化合物ii与水合肼水溶液的用量比优选为1g：(0.5～1)ml，更优选为1g：(0.5～0.8)ml。在本发明中，所述将醇解产物体系与第一酸试剂以及水合肼混合，优选是将所述醇解产物体系与第一酸试剂混合，然后再加入水合肼。在本发明中，所述肼解反应的温度优选为10～40℃，具体可以为10℃、25℃或40℃；时间优选为1～2h，具体可以为1h、1.5h或2h；所述肼解反应优选在搅拌条件下进行。所述肼解反应后，本发明优选将所得产物体系浓缩，至所得剩余物体积与化合物ii的质量比为(2～3)ml：1g，之后在15～25℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iii。
[0046]
得到化合物iii后，本发明将所述化合物iii、异烟酸、脱水剂、催化剂与第三溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物iv。在本发明中，所述脱水剂优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)或二环己基碳二亚胺(dcc)。在本发明中，所述催化剂优选为1-羟基苯并三氮唑(hobt)或4-n,n-二甲基吡啶(dmap)。在本发明中，所述第三溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。在本发明中，所述化合物iii、异烟酸、脱水剂、催化剂与第三溶剂的用量比优选为1g：(0.6～1)g：(1～2)g：(0.7～1.5)g：(3～10)ml，更优选为1g：(0.6～0.8)g：(1.5～2)g：(0.9～1.1)g：(4～6)ml。在本发明中，所述将化合物iii、异烟酸、脱水剂、催化剂与第三溶剂混合，优选是将异烟酸与第三溶剂混合，然后向所得混合物中加入脱水剂和催化剂，在10～30℃条件下搅拌溶解，之后加入化合物iii。
[0047]
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为10～30℃，具体可以为10℃、20℃或30
℃；时间优选为15～17h，具体可以为15h、16h或17h；所述缩合反应优选在搅拌条件下进行。所述缩合反应后，本发明优选将所得产物体系与碳酸氢钠水溶液以及醋酸乙酯混合，搅拌析料，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iv。在本发明中，所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选为4～9％，更优选为4～6％。在本发明中，所述化合物iii、碳酸氢钠水溶液与醋酸乙酯的用量比优选为1g：(5～10)ml：(5～10)ml，更优选为1g：(7～8)ml：(7～8)ml。
[0048]
得到化合物iv后，本发明将所述化合物iv、磷酸与第四溶剂混合，进行环合反应，将所得环合产物体系与第一碱试剂混合，得到化合物v。在本发明中，所述第四溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇。在本发明中，所述化合物iv、磷酸与第四溶剂的用量比优选为1g：(0.3～1)ml：(10～30)ml，更优选为1g：(0.6～1)ml：(20～30)ml。在本发明中，所述将化合物iv、磷酸与第四溶剂混合，优选是将所述化合物iv与第四溶剂混合，然后向所得混合物中加入磷酸。
[0049]
在本发明中，所述环合反应的温度优选为40～80℃，具体可以为40℃、60℃或80℃；时间优选为16～24h，具体可以为16h、20h或24h；所述环合反应优选在搅拌条件下进行。所述环合反应后，本发明将所得环合产物体系与第一碱试剂混合，得到化合物v。在本发明中，所述第一碱试剂优选为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液或碳酸氢钾水溶液；所述第一碱试剂的用量优选以使所述环合产物体系的ph值为6～7为基准，所述ph值进一步优选为7。将所得环合产物体系与第一碱试剂混合后，本发明优选将所得产物体系进行浓缩，至所得剩余物体积与化合物iv的质量比为(2～3)ml：1g，之后在15～25℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物v。
[0050]
得到化合物v后，本发明将所述化合物v、三氟、第二碱试剂与第五溶剂混合，进行酰胺脱水反应，得到托匹司他。在本发明中，所述第二碱试剂优选为三乙胺、吡啶或咪唑，所述第二碱试剂起到缚酸剂的作用。在本发明中，所述第五溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃或二氯甲烷。在本发明中，所述化合物v、三氟、第二碱试剂与第五溶剂的用量比优选为1g：(0.5～2)ml：(1～3)g：(5～15)ml，更优选为1g：(1～1.2)ml：(1.5～2)g：(8～10)ml。在本发明中，所述将化合物v、三氟、第二碱试剂与第五溶剂混合，优选是将所述化合物v与第五溶剂混合，然后向所得混合物中加入三氟以及第二碱试剂。
[0051]
在本发明中，所述酰胺脱水反应的温度优选为0～30℃，具体可以为0℃、20℃或30℃；时间优选为0.5～2h，具体可以为0.h、1h或2h；所述酰胺脱水反应优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述酰胺脱水反应后优选还包括：
[0052]
将所得酰胺脱水产物体系浓缩至干，将所得浓缩物、第二酸试剂与第六溶剂混合，进行成盐反应，得到化合物vi；
[0053]
将所述化合物vi、第三碱试剂与第七溶剂混合，进行解盐精制处理，得到托匹司他。
[0054]
在本发明中，所述第二酸试剂优选为盐酸、对甲苯磺酸或氢溴酸，所述盐酸的浓度优选为20～37wt％，更优选为37wt％；所述氢溴酸的浓度为20～40wt％，更优选为40wt％。在本发明中，所述第六溶剂优选为水。在本发明中，所述化合物v、第二酸试剂与第六溶剂的用量比优选为1g：(0.5～1)g：(25～35)ml，更优选为1g：(0.7～1)g：(30～35)ml。在本发明中，所述成盐反应的温度优选为70～85℃，更优选为具体可以为70℃、80℃或85℃；所述成
盐反应的时间以使体系溶清为基准；所述成盐反应优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述成盐反应后，本发明优选将所得产物体系降温至10～25℃析料结晶，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物vi，即托匹司他的盐。
[0055]
得到化合物vi后，本发明将所述化合物vi、第三碱试剂与第七溶剂混合，进行解盐精制处理，得到托匹司他。在本发明中，所述第三碱试剂的可选种类优选与第一碱试剂的可选种类一致，在此不再赘述；所述第三碱试剂的用量以使化合物vi与第七溶剂的混合物料的ph值为6～7为基准，所述ph值进一步优选为7。在本发明中，所述第七溶剂优选为水和醇的混合溶剂，所述醇优选为乙醇、异丙醇或2-丁醇；所述第七溶剂中醇的体积分数优选为10～50％，更优选为16～50％，进一步优选为40～50％；所述化合物vi与第七溶剂的用量比优选为1g：(15～30)ml，更优选为1g：(17～25)ml。在本发明中，所述解盐精制处理优选为：将化合物vi与第七溶剂混合，在70～85℃条件下搅拌溶清，再降温至10～25℃析料结晶，加入第一碱试剂，过滤干燥，得化合物vii，即目标产物托匹司他。在本发明中，所述搅拌溶清的温度具体可以为70℃、80℃或85℃。
[0056]
在本发明中，所述托匹司他的反应路线如下所示，其中第二溶剂具体为甲醇，所述化合物vi中h
+
b-代表第二酸试剂对应的酸：
[0057][0058]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0059]
以下实施例中检测托匹司他的方法如下：采用高效液相谱法检测，谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相流速为1.0ml/min，检测波长为280nm，进样量为20μl，待测样
品浓度为0.4mg/ml，待测样品中溶剂为浓度为0.05mol/l且ph值为9.0的磷酸氢二钾溶液(采用浓度为0.1mol/l的磷酸调节ph值)按体积比为50:50混合得到；流动相a为浓度为0.05mol/l且ph值为9.0的磷酸氢二钾溶液(采用浓度为0.1mol/l的磷酸调节ph值)与乙腈按体积比为95:5混合得到，流动相b为浓度为0.05mol/l且ph值为9.0的磷酸氢二钾溶液(采用浓度为0.1mol/l的磷酸调节ph值)与乙腈按体积比为30:70混合得到；按表1所示程序进行梯度洗脱：
[0060]
表1检测托匹司他时所用洗脱程序
[0061]
保留时间(min)流动相a(％)流动相b(％)0901020762440208045208045.019010559010
[0062]
实施例1
[0063]
(1)向反应瓶中加入化合物i 30g、乙腈240ml、甲酰胺30ml和质量浓度为98％的浓硫酸1.5ml，搅拌条件下分10次加入过硫酸铵120g，在50℃且搅拌条件下反应10min时反应完全；将所得产物体系与240ml水混合后浓缩，析出固体，之后在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物ii 36.1g，摩尔收率为85.2％。
[0064]
(2)向反应瓶中加入所述化合物ii 36.1g、甲醇360ml和甲醇钠3.6g，在10℃且搅拌条件下反应3h时反应完全；向所得产物体系中加入冰醋酸调节ph值为7，再加入质量浓度为80％的水合肼水溶液36ml，在10℃且搅拌条件下反应2h时反应完全；将所得产物体系浓缩至体积为80ml，在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iii 42.6g，摩尔收率为96.9％。
[0065]
(3)向反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺200ml、异烟酸34g、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)42.6g和1-羟基苯并三氮唑(hobt)29.8g，在20℃且搅拌条件下溶解，再加入所述化合物iii 42.6g，在20℃且搅拌条件下反应17h时反应完全；向所得产物体系中加入质量浓度为4％的碳酸氢钠水溶液215ml和醋酸乙酯215ml，搅拌析料，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iv 54.1g，摩尔收率为80.0％。
[0066]
(4)向反应瓶中加入所述化合物iv 54.1g、异丙醇540ml和磷酸16.2ml，在80℃且搅拌条件下反应16h时反应完全；向所得产物体系中加入质量浓度为4％的碳酸钠水溶液调节ph值为7，之后浓缩至体积为120ml，在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物v 47.0g，摩尔收率为92.7％。
[0067]
(5)向反应瓶中加入所述化合物v 47.0g、四氢呋喃470ml、三乙胺94ml和三氟47.0ml，在20℃且搅拌条件下反应1h时反应完全；将所得产物体系浓缩至尽干，向所得残余物中加入水1200ml和质量浓度为37％的浓盐酸24ml，在85℃且搅拌条件下溶清，再降温至25℃析料结晶，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物vi(即托匹司他的盐酸盐)43.8g，摩尔收率为87.1％。
[0068]
(6)向反应瓶中加入所述化合物vi 43.8g、水450ml和异丙醇450ml，在70℃且搅拌
条件下溶清，再降温至25℃析料结晶，之后加入质量浓度为8％的碳酸氢钠水溶液调节ph值为7，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物vii(即托匹司他)36.4g，摩尔收率为95.3％，总摩尔收率为50.9％，
[0069]
经检测，本实施例制备的托匹司他的hplc纯度＞99.5％，单杂＜0.1％。esi-ms(m/z)：249.25[m+h]
+
。1h-nmr(500mhz，dmso)δ8.01(d，2h)，8.30(d，1h)，8.52(s，1h)，8.79(d，2h)，8.90(d，2h)。
13
c-nmr(125mhz，dmso)δ117.2，120.2，123.7，125.1，133.6，150.7，152.2。
[0070]
图1为实施例1制备的托匹司他的纯度图，具体数据见表2。
[0071]
表2实施例1制备的托匹司他的纯度检测数据
[0072][0073]
实施例2
[0074]
(1)向反应瓶中加入化合物i 30g、乙腈150ml、甲酰胺60ml和质量浓度为98％的浓硫酸5ml，搅拌条件下分10次加入过硫酸钾90g，在50℃且搅拌条件下反应30min时反应完全；将所得产物体系与150ml水混合后浓缩，析出固体，之后在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物ii 36.5g，摩尔收率为86.1％。
[0075]
(2)向反应瓶中加入所述化合物ii 36.5g、甲醇180ml和乙醇钠14.6g，40℃且搅拌条件下反应2h时反应完全；向所得产物体系中加入盐酸调节ph值为7，再加入质量浓度为80％的水合肼水溶液18.3ml，在40℃且搅拌条件下反应1h时反应完全；将所得产物体系浓缩至体积为80ml，在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iii 43.0g，摩尔收率为96.7％。
[0076]
(3)向反应瓶中加入n,n-二甲基乙酰胺200ml、异烟酸26.2g、1-(3-二甲胺基丙基)3-乙基碳二亚胺(edci)86g和4-n,n-二甲基吡啶(dmap)43g，在10℃且搅拌条件下溶解，再加入所述化合物iii 43.0g，在10℃且搅拌条件下反应15h时反应完全；向所得产物体系中加入质量浓度为4％的碳酸钠水溶液430ml和醋酸乙酯430ml，搅拌析料，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iv 54.5g，摩尔收率为79.9％。
[0077]
(4)向反应瓶中加入所述化合物iv 54.5g、甲醇1600ml和磷酸53ml，在40℃且搅拌条件下反应24h时反应完全；向所得产物体系中加入质量浓度为为8％的碳酸氢钠水溶液调节ph值为7，之后浓缩至体积为120ml，在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物v 47.4g，摩尔收率为92.9％。
[0078]
(5)向反应瓶中加入所述化合物v47.4g、2-甲基-四氢呋喃250ml、吡啶48ml和三氟24ml，在30℃且搅拌条件下反应0.5h时反应完全；将所得产物体系浓缩至尽干，向所得残余物中加入水1400ml和对甲苯磺酸47g，在80℃且搅拌条件下溶清，再降温至20℃析料结晶，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物vi(即托匹司他的对甲苯磺酸盐)65.0g，摩尔
收率为86.9％。
[0079]
(6)向反应瓶中加入所述化合物vi 65.0g、水650ml和乙醇450ml，在80℃且搅拌条件下溶清，再降温至20℃析料结晶，之后加入质量浓度为4％的碳酸钠水溶液调节ph值为7，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物vii(即托匹司他)36.8g，摩尔收率为95.9％，总摩尔收率为51.4％。
[0080]
经检测，本实施例制备的托匹司他的hplc纯度＞99.5％，单杂＜0.1％。esi-ms(m/z)：249.25[m+h]
+
。1h-nmr(500mhz，dmso)δ8.01(d，2h)，8.30(d，1h)，8.52(s，1h)，8.79(d，2h)，8.90(d，2h)。
13
c-nmr(125mhz，dmso)δ117.2，120.2，123.7，125.1，133.6，150.7，152.2。
[0081]
实施例3
[0082]
(1)向反应瓶中加入化合物i 30g、乙腈450ml、甲酰胺90ml和质量浓度为98％的浓硫酸9ml，搅拌条件下分10次加过硫酸钠60g，在50℃且搅拌条件下反应60min时反应完全；将所得产物体系与450ml水混合后浓缩，析出固体，之后在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物ii 36.4g，摩尔收率为85.9％。
[0083]
(2)向反应瓶中加入化合物ii 36.4g、甲醇545ml和甲醇钠9.1g，在25℃且搅拌条件下反应2.5h时反应完全；向所得产物体系中加入磷酸调节ph值为7，再加入质量浓度为80％的水合肼水溶液27ml，在25℃且搅拌条件下反应1.5h时反应完全；将所得产物体系浓缩至体积为80ml，在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iii 42.8g，摩尔收率为96.5％。
[0084]
(3)向反应瓶中加入二甲基亚砜250ml、异烟酸42.8g、二环己基碳二亚胺(dcc)64.2g和4-n,n-二甲基吡啶(dmap)43g，在30℃且搅拌条件下溶解，再加入所述化合物iii 42.8g，在30℃且搅拌条件下反应16h时反应完全；向所得产物体系中加入质量浓度为4％的碳酸氢钠水溶液340ml和醋酸乙酯340ml，搅拌析料，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物iv54.4g，摩尔收率为80.1％。
[0085]
(4)向反应瓶中加入所述化合物iv 54.4g、乙醇540ml和磷酸35ml，在60℃且搅拌条件下反应20h时反应完全；向所得产物体系中加入质量分数为4％的碳酸钾水溶液调节ph值为7，之后浓缩至体积为120ml，在20℃条件下过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物v47.3g，摩尔收率为92.8％。
[0086]
(5)向反应瓶中加入化合物v 47.3g、二氯甲烷470ml、咪唑140g和三氟94.0ml，在0℃且搅拌条件下反应2h时反应完全；将所得产物体系浓缩至尽干，向所得残余物中加入水1600ml和质量浓度为40％的氢溴酸33ml，在70℃且搅拌条件下溶清，再降温至10℃析料结晶，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物vi(即托匹司他的氢溴酸盐)50.1g，摩尔收率为85.6％。
[0087]
(6)向反应瓶中加入所述化合物vi 50.1g、水1000ml和2-丁醇200ml，在85℃且搅拌条件下溶清，再降温至10℃析料结晶，加入质量浓度为4％的碳酸氢钾水溶液调节ph值为7，过滤，将所得滤饼进行干燥，得到化合物vii(即托匹司他)36.7g，摩尔收率为97.1％，总摩尔收率为51.3％。
[0088]
经检测，本实施例制备的托匹司他的hplc纯度＞99.5％，单杂＜0.1％。esi-ms(m/z)：249.25[m+h]
+
。1h-nmr(500mhz，dmso)δ8.01(d，2h)，8.30(d，1h)，8.52(s，1h)，8.79(d，2h)，8.90(d，2h)。
13
c-nmr(125mhz，dmso)δ117.2，120.2，123.7，125.1，133.6，150.7，152.2。
[0089]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物i、甲酰胺、浓硫酸、氧化剂与第一溶剂混合，进行酰胺化反应，得到化合物ii；将所述化合物ii、醇盐与第二溶剂混合，进行醇解反应，得到醇解产物体系；将所述醇解产物体系、第一酸试剂与水合肼混合，进行肼解反应，得到化合物iii；将所述化合物iii、异烟酸、脱水剂、催化剂与第三溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物iv；将所述化合物iv、磷酸与第四溶剂混合，进行环合反应，将所得环合产物体系与第一碱试剂混合，得到化合物v；将所述化合物v、三氟、第二碱试剂与第五溶剂混合，进行酰胺脱水反应，得到托匹司他；所述化合物i、化合物ii、化合物iii、化合物iv以及化合物v的结构式依次如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过硫酸盐；所述酰胺化反应的温度为50～90℃，时间为10～60min。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇盐为甲醇钠或乙醇钠；所述醇解反应的温度为10～40℃，时间为2～3h。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一酸试剂的用量以使所述醇解产物体系的ph值为6～7为基准；所述肼解反应的温度为10～40℃，时间为1～2h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺，所述催化剂为1-羟基苯并三氮唑或4-n,n-二甲基吡啶；所述缩合反应的温度为10～30℃，时间为15～17h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为40～80℃，时间为16～24h；所述第一碱试剂的用量以使所述环合产物体系的ph值为6～7为基准。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱试剂为三乙胺、吡啶或咪唑；所述酰胺脱水反应的温度为0～30℃，时间为0.5～2h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺脱水反应后还包括：将所得酰胺脱水产物体系浓缩至干，将所得浓缩物、第二酸试剂与第六溶剂混合，进行成盐反应，得到化合物vi；将所述化合物vi、第三碱试剂与第七溶剂混合，进行解盐精制处理，得到托匹司他。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二酸试剂为盐酸、对甲苯磺酸或氢溴酸。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第三碱试剂的用量以使化合物vi与第七溶剂的混合物料的ph值为6～7为基准。

技术总结

本发明提供了一种托匹司他的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明以4-氰基吡啶(化合物I)和异烟酸为主要原料，价格低廉，有利于降低生产成本；本发明中主要中间体化合物III的合成反应高效专一，收率高于96％，质量稳定。本发明提供的方法工艺稳定性好，托匹司他的总收率高于50.5％，经济效益佳。经济效益佳。经济效益佳。