ATR抑制剂及其用途的制作方法

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atr抑制剂及其用途
技术领域
1.本发明涉及一类具有atr抑制作用的新化合物及其在制备药物中的用途。

背景技术：

2.共济失调毛细血管扩张突变基因和rad3相关激酶atr(ataxia telangiectasia mutated and rad3-related，atr)是磷脂酰肌醇3-激酶相关蛋白激酶(pikk)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(atm)、dna依赖性蛋白激酶(dna-pk)、生殖器形成抑制基因-1(smg-1)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)和转化/转录相关蛋白(trapp)。atr和atm是细胞dna损伤应答(ddr)通路的关键调节因子，并参与响应于dna损伤而维持基因组的完整性。atr是对受损dna复制应答的ddr的关键成员，它对于维持基因组的稳定性和完整性，促使细胞存活至关重要。当细胞内dna损伤产生时，atr被募集至dna损伤部位，多种蛋白继而参与调控atr的激活，atr激活后调控一些重要的细胞过程。许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖atr通路调控细胞dna损伤修复促进细胞存活，使atr成为有希望的癌症靶点。抑制atr可能增强复制抑制剂的效力。此外atr抑制对于具有高rs水平的细胞，如表达原癌基因或缺乏肿瘤抑制因子的细胞可能有杀伤作用。在这些细胞中抑制atr活性将产生致死量的rs，从而导致细胞死亡。
3.已有部分atr抑制剂报道(wo2015/084384、wo2017/180723、wo2016/061097、wo2014/140644等)，目前已有的atr抑制剂均还在临床试验过程中，未有对应的药物上市。因此可能需要开发更多效果更好、副作用更小的atr抑制剂药物。

技术实现要素：

4.本发明提供了一种式i所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0005][0006]
a环选自3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代；
[0007]
每个r
a1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-sr
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)
2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)r
a3
；或者，两个独立的r
a1
与相连的原子一起形成与相连的原子一起形成
[0008]ra2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；
[0009]
b环选自其中b环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
b1
取代；
[0010]
每个r
b1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
b2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
b2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
b2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
b2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
b2rb3
、-c
0～4
亚烷基-nr
b2rb3
、-c
0～4
亚烷基-nr
b2
c(o)r
b3
；
[0011]rb2
、r
b3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；
[0012]
r1选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基；
[0013]
x选自n或cr3；
[0014]
且x选自n时，r1和r2与相连的原子一起形成其中r1和r2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；
[0015]
且x选自cr3时，r2和r3与相连的原子一起形成其中r2和r3与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；
[0016]
每个r
c1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
c(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)2r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；
[0017]
或者，两个独立的r
c1
与相连的原子一起形成
5～8元碳环基、5～8元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代
[0018]rc2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；
[0019]
每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c5
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-sr
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c5rc6
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c5rc6
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c5rc6
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c5
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c5rc6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5rc6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5
c(o)r
c6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5
s(o)2r
c6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5
s(o)r
c6
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c5rc6
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c5
)r
c6
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c5
)(or
c6
)；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起形成与相连的原子一起形成
[0020]rc5
、r
c6
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)。
[0021]
进一步地，
[0022]
a环选自3元碳环基、4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的7元碳环基、饱和或不饱和的8元碳环基、饱和或不饱和的9元碳环基、饱和或不饱和的10元碳环基、4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基、饱和或不饱和的7元杂环烷基、饱和或不饱和的8元杂环烷基、饱和或不饱和的9元杂环烷基、饱和或不饱和的10元杂环烷基、6元芳环、10元芳环、5元芳杂环、6元芳杂环、7元芳杂环、8元芳杂环、9元芳杂环、10元芳杂环；其中碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代。
[0023]
更进一步地，
[0024]
a环选自4元单杂环烷基、5元单杂环烷基、6元单杂环烷基、6元稠杂环烷基、7元稠杂环烷基、8元稠杂环烷基、6元桥杂环烷基、7元桥杂环烷基、8元桥杂环烷基、9元桥杂环烷基、5元芳杂环、6元芳杂环；其中杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代。
[0025]
进一步具体地，
[0026]
a环选自其中a环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代；
[0027]
每个r
a1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-or
a2
、-sr
a2
、-nr
a2ra3
；或者，两个
独立的r
a1
与相连的原子一起形成
[0028]ra2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基。
[0029]
更进一步具体地，
[0030]
a环选自
[0031]
进一步地，
[0032]
b环选自其中b环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
b1
取代；
[0033]
每个r
b1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
b2
、-c(o)r
b2
、-c(o)nr
b2rb3
、-nr
b2rb3
、-nr
b2
c(o)r
b3
；
[0034]rb2
、r
b3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基。
[0035]
更进一步地，
[0036]
b环选自b环选自
[0037]
在本发明的一些实施方案中，
[0038]
x选自n；
[0039]
r1和r2与相连的原子一起形成其中r1和r2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代。
[0040]
在本发明的一些优选实施方案中，
[0041]
a环选自其中a环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代；
[0042]
每个r
a1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-or
a2
、-sr
a2
、-nr
a2ra3
；或者，两个
独立的r
a1
与相连的原子一起形成
[0043]ra2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0044]
b环选自其中b环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
b1
取代；
[0045]
每个r
b1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
b2
、-c(o)r
b2
、-c(o)nr
b2rb3
、-nr
b2rb3
、-nr
b2
c(o)r
b3
；
[0046]rb2
、r
b3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0047]
x选自n；
[0048]
r1和r2与相连的原子一起形成其中r1和r2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；
[0049]
每个r
c1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
c(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)2r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；
[0050]rc2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；
[0051]
每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起形成
[0052]
在本发明的一些更优选实施方案中，
[0053]
a环选自
[0054]
b环选自b环选自
[0055]
x选自n；
[0056]
r1和r2与相连的原子一起形成其中r1和r2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；
[0057]
每个r
c1
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
[0058]
进一步地，式i所示的化合物如下所示：
[0059][0060]rc11
选自-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷
基-p(o)r
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；
[0061]
每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；
[0062]rc2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；
[0063]
每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起形成
[0064]
更进一步地，
[0065]rc11
选自选自
[0066]
每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
[0067]
在本发明的一些优选实施方案中，式i所示的化合物如下所示：
[0068][0069]
a环选自
[0070]
b环选自b环选自
[0071]rc11
选自选自
[0072]
每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
[0073]
在本发明的一些实施方案中，
[0074]
x选自cr3；
[0075]
r2和r3与相连的原子一起形成其r2和r3与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代。
[0076]
在本发明的一些优选实施方案中，
[0077]
a环选自其中a环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代；
[0078]
每个r
a1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-or
a2
、-sr
a2
、-nr
a2ra3
；或者，两个
独立的r
a1
与相连的原子一起形成
[0079]ra2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0080]
b环选自其中b环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
b1
取代；
[0081]
每个r
b1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
b2
、-c(o)r
b2
、-c(o)nr
b2rb3
、-nr
b2rb3
、-nr
b2
c(o)r
b3
；
[0082]rb2
、r
b3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0083]
x选自cr3；
[0084]
r2和r3与相连的原子一起形成其r2和r3与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；
[0085]
每个r
c1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
c(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)2r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；
[0086]rc2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；
[0087]
每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起形成
[0088]
在本发明的一些更优选实施方案中，
[0089]
a环选自
[0090]
b环选自b环选自
[0091]
x选自cr3；
[0092]
r2和r3与相连的原子一起形成其r2和r3与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；
[0093]
每个r
c1
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
[0094]
进一步地，式i所示的化合物如下所示：
[0095][0096]rc11
选自-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s
(o)2nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；
[0097]
每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2rc3
、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；
[0098]rc2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；
[0099]
每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起形成
[0100]
更进一步地，
[0101]rc11
选自选自
[0102]
每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
[0103]
在本发明的一些优选实施方案中，式i所示的化合物如下所示：
[0104][0105]
a环选自a环选自
[0106]
b环选自b环选自
[0107]rc11
选自选自
[0108]
每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
[0109]
在本发明的一些具体实施方案中，式i所示的优选化合物包括，但不限于化合物：
[0110][0111]
[0112]
[0113][0114]
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备atr抑制剂药物中的用途。
[0115]
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备癌症中的用途。
[0116]
本发明还提供了一种药物组合物，包括任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
[0117]
上述药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
[0118]
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
[0119]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0120]“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如s原子上的孤对电子可被o原子取代形成
[0121]“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
[0122]
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀c
a～b
烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，c
1～6
烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
[0123]“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-o(c
1～6
烷基)。
[0124]“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。ca～b亚烷基是指具
有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
[0125]
本发明的-c0～4亚烷基可以为c0亚烷基、c1亚烷基(例如-ch
2-)、c2亚烷基(例如-ch2ch
2-等)、c3亚烷基或c4亚烷基；c0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如a-c0亚烷基-b指的是a-b，即a基团与b基团直接通过化学键连接。
[0126]
本发明中所述的“碳环基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。单碳环基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。稠碳环基体系的碳环基基团实例包含双环己基、双环戊基、双环辛基等，下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和双环己基。桥碳环基体系的碳环基基团的实例包括金刚烷基等。螺碳环基体系的碳环基基团的实例包括等。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
[0127]
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
[0128]“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(》c＝c《)的直链或支链烃基基团。例如，c
a-b
烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
[0129]“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，c
2-6
炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
[0130]
本发明中所述的“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基等。稠杂
环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含包含等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括
[0131]
本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
[0132]
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自o、n、s的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
[0133]
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0134]
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的c
1～4
烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
[0135]
本发明中所述的
“‑
or”、
“‑
nrr”等是指r基团与氧原子或氮原子以单键相连。
[0136]
本发明中所述的
“‑
c(o)r”、
“‑
s(o)2r”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
[0137]
本发明中所述的
“‑
c(o)r”、
“‑
s(o)2r”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，r基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如
“‑
s(o)(nh)r”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，r基团与硫原子以单键相连。
[0138]
本发明中所述的是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。
[0139]
本发明基团描述中的
“‑‑‑”
、是用来描述基团取代的位置。例如是
指四氢吡咯环通过
“‑‑‑”
的位置与结构中的其它环进行稠合。
[0140]
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
[0141]
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0142]
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
[0143]
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
[0144]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0145]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0146]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avanceiii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3),氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0147]
lc-ms的测定使用岛津液质联用仪(shimadzu lc-ms 2020(esi))。hplc的测定使用岛津高压液相谱仪(shimadzu lc-20a)。mplc(中压制备谱)使用gilson gx-281反相制备谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0148]
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
[0149]
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，m是摩尔每升。
[0150]
实施例1
[0151][0152]
第一步
[0153]
将化合物1a(588mg，3.1mmol)溶解到二甲硫醚四氢呋喃(25.0ml，2.0mol/l)溶液中，并于75℃下搅拌反应4小时。反应结束后，将该反应降至0℃并加水(1.8g，100.6mmol)猝灭。然后将混合物升至80℃并搅拌4小时。猝灭结束后，加水(70.0ml)稀释，乙酸乙酯(70.0ml*3)萃取，减压浓缩，柱层析纯化后得化合物1b(234.0mg，1.2mmol,收率：38.7％)。ms-esi计算值[m+h]
+
189.0，实测值189.1。
[0154]
第二步
[0155]
将化合物1b(234.0mg，1.2mmol)溶解到二氯甲烷(15.0ml)中，于20℃下加入n,n-二异丙基乙胺(320.0mg，2.5mmol)，并在该温度下搅拌反应10分钟。然后在0℃下向所得混合物中缓慢滴加甲磺酰氯(170.2mg，1.5mmol)，混合物在20℃搅拌反应10分钟。向上述反应溶液中加入水(10ml),并用二氯甲烷萃取(10ml*3)。所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂，得到化合物1c(117.1mg，0.4mmol,收率：35％)。
[0156]
ms-esi计算值[m+h]
+
267.0，实测值266.9。
[0157]
第三步
[0158]
将化合物1c(117.1mg，0.4mmol)、1-boc-吲哚-4-硼酸频哪醇酯(135.4mg，0.4mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(30.8mg，0.04mmol)、碳酸钠(93.0mg，0.8mmol)溶于到二氧六环(6.0ml)与水(3.0ml)的混合溶剂中，氮气保护下于120℃反应2.0小时。反应结束后，加水(50.0ml)稀释，乙酸乙酯(50.0ml*3)萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂，柱层析纯化后得化合物1d(68.0mg，0.4mmol,收率：34％)。
[0159]
ms-esi计算值[m+h]
+
448.1,实测值448.3。
[0160]
第四步
[0161]
将化合物1d(68.0mg，0.1mmol)、(r)-3-甲基吗啉(30.7mg，0.3mmol)、(sp-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2h-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-kn)钯(24.3mg，0.03mmol)、碳酸铯(98.9mg，0.03mmol)溶于甲苯(10.0ml)中，氮气保护下于120℃反应16小时。反应结束后，加水(30.0ml)稀释，乙酸乙酯(30.0ml*3)萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂，柱层析纯化后得化合物1e(9.3mg，0.01mmol，收率：11.2％)。
[0162]
ms-esi计算值[m+h]
+
513.2，实测值513.3。
[0163]
第五步
[0164]
将化合物1e(9.3mg，0.01mol)溶于二氯甲烷(10.0ml)溶液中，并在0℃下缓慢加入三氟乙酸(2.0ml)，加完升至20℃继续反应2.0小时。反应结束后，减压蒸馏去除溶剂和未反应的三氟乙酸，得到粗品。粗品经高效液相谱分离制备得化合物1(2.0mg,0.05mmol,收率：25.4％)，hplc纯度：95％。
[0165]
ms-esi计算值[m+h]
+
413.2，实测值413.2。
[0166]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.26(s,1h),7.51
–
7.42(m,3h),7.36(s,1h),7.18(t,j＝7.7hz,1h),6.82(s,1h),4.18
–
4.10(m,1h),4.06
–
3.96(m,2h),3.90(d,j＝11.1hz,1h),3.76
–
[0167]
3.70(m,1h),3.67
–
3.56(m,3h),3.21(t,j＝8.4hz,3h),3.12(s,3h),1.17(d,j＝6.6hz,3h).
[0168]
实施例2
[0169][0170]
将化合物2a(237.5mg，1.2mmol)溶于乙腈(7.0ml)，然后于20℃，依次加入n,n-二异丙基乙胺(306.9mg，2.4mmol)、(r)-3-甲基吗啉(126.1mg，1.3mmol)。上述反应液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩去除溶剂得粗产品。所得粗产品经柱层析纯化得化合物2b(314.3mg，0.6mmol,收率：49.5％)。
[0171]
ms-esi计算值[m+h]
+
265.1，实测值265.2。
[0172]
第二步
[0173]
将化合物2b(114.0mg，0.4mmol)、二氧化铂(21.5mg，0.09mmol)溶解到四氢呋喃(4.0ml)中。氢气置换三次后，于下20℃反应16小时。反应结束后，减压浓缩去除溶剂得粗产品。所得粗产品经柱层析纯化得化合物2c(110.0mg，收率：91.2％)。
[0174]
ms-esi计算值[m+h]
+
269.1，实测值269.3。
[0175]
第三步
[0176]
将化合物2c(122.0mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)。然后，向上述反应液中加入n,n-二异丙基乙胺(117.3mg，0.9mmol)，并于20℃搅拌10分钟。然后，将上述反应液降至0℃，并向其中缓慢加入甲磺酰氯(62.4mg，0.5mmol)。所得反应液升至室温反应10分钟。反应
结束后，加水(5ml)淬灭反应，乙酸乙酯(5.0ml*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的化合物2d(141.7mg，0.4mmol,收率：90％)。
[0177]
ms-esi计算值[m+h]
+
347.1，实测值347.2。
[0178]
第四步
[0179]
将化合物2d(184.0mg，0.5mmol)、4-吲哚硼酸频那醇酯(129.0mg，0.5mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(37.2mg，0.05mmol)、碳酸钠(112.5mg，1.1mmol)加入到二氧六环(4.0ml)与水(2.0ml)的混合溶液中，氮气保护下与100℃反应2.5小时。反应结束后，加水(50.0ml)稀释，乙酸乙酯(50.0ml*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。粗品经柱层和高效液相谱分离制备得化合物2(226.8mg，收率：41.9％)，hplc纯度：96.1％。
[0180]
ms-esi计算值[m+h]
+
428.2，实测值428.2。
[0181]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.30(s,1h),8.04(d,j＝7.5hz,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝2.8hz,1h),7.35-7.30(m,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),4.52
–
4.37(m,3h),3.93(d,j＝11.0hz,1h),3.75(dd,j＝11.3,3.0hz,2h),3.64(dd,j＝12.5,10.1hz,2h),3.52(dd,j＝12.3,7.0hz,2h),3.34(dt,j＝12.0,5.6hz,1h),3.06(s,3h),2.86(s,2h),1.29(d,j＝6.6hz,3h).
[0182]
实施例3
[0183][0184]
第一步
[0185]
于0℃，将化合物3a(380.0mg，1.3mmol)置于氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(2m,5.0ml)。将上述反应升温至20℃，并于该温度反应1小时。反应结束后，减压浓缩去除溶剂，可得到化合物3b(235.6mg,1.2mmol,收率：95.8％)。
[0186]
ms-esi计算值[m+h]
+
190.0，实测值190.1。
[0187]
第二步
[0188]
将化合物3b(216.0mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(5.0ml)，并于20℃向其中缓慢加入n,n-二异丙基乙胺(323.2mg，2.5mmol)，加完反应10分钟。然后，将反应液降至0℃，缓慢加入甲磺酰氯(156.3mg，1.4mmol)。反应液在20℃搅拌反应10分钟。反应结束后，减压浓缩，得到化合物3c(304.8mg，1.1mmol,收率：100％)。
[0189]
ms-esi计算值[m+h]
+
268.0，实测值268.0。
[0190]
第三步
[0191]
将化合物3c(240.0mg，0.8mmol)溶解到乙腈(5.0ml)中，并于20℃，依次加入n,n-二异丙基乙胺(231.4mg，1.8mmol)和(r)-3-甲基吗啉(108.7mg，1.1mmol)。然后将反应液升至40℃，搅拌2.5小时。反应结束后，减压蒸馏去除溶剂，过柱得化合物3d(232.4mg，0.7mmol,收率:87％)。
[0192]
ms-esi计算值[m+h]
+
333.1实测值333.1。
[0193]
第四步
[0194]
将化合物3d(202.4mg，0.6mmol)、4-吲哚硼酸频那醇酯(147.9mg，0.6mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(42.7mg，0.06mmol)、碳酸钠(128.9mg，1.2mmol)加入到二氧六环(2.0ml)与水(1.0ml)的混合溶液中，氮气保护下100℃反应2.5小时。反应完成后，加水(50.0ml)稀释，乙酸乙酯(50.0ml*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。所得滤液经减压蒸馏去除溶剂，得到粗品。所得粗品经柱层析和高效液相谱分离制备纯化得化合物3(90.0mg，收率：35.4％)，hplc纯度：98.9％。
[0195]
ms-esi计算值[m+h]
+
414.2，实测值414.2。
[0196]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.42(s,1h),7.97(d,j＝7.5hz,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.51(t,j＝2.8hz,1h),7.24(t,j＝8.0hz,1h),7.18(t,j＝2.4hz,1h),5.03
–
4.91(m,1h),4.85(d,j＝13.0hz,1h),4.64(s,2h),4.57(s,1h),4.13(s,1h),4.00(d,j＝8.0hz,1h),3.79(d,j＝11.5hz,1h),3.70(dd,j＝11.7,3.1hz,1h),3.55(d,j＝6.1hz,2h),3.11(s,3h),1.36(d,j＝6.8hz,3h).
[0197]
生物实施例
[0198]
实施例1：细胞增殖试验
[0199]
本发明中，运用细胞增殖实验法来评价化合物对肿瘤细胞的生物活性。分别将ht-29(成都中源共创科技有限公司)细胞和lovo(南京科佰生物科技有限公司)细胞接种于96孔板中，其中ht-29细胞每孔接种5000个细胞，lovo细胞每孔接种10000个细胞。ht-29细胞加入含10％胎牛血清和100μg/ml normocin的rpmi-1640培养基培养，lovo细胞加入含10％胎牛血清和100μg/ml normocin的dulbecco's modified eagle medium(dmem)培养基培养。在37℃及5％co2条件下培养过夜，使细胞附着贴壁。次日，移除细胞中的培养基，先加入150μl新鲜培养基，再加入50μl含有4倍终浓度化合物(终浓度范围为1nm～10μm)的培养基，放入培养箱中，在37℃及5％co2条件下继续培养72h。培养72h后再次移除细胞中的培养基，加入含有10％cck8试剂的无血清rpmi-1640基础培养基。在37℃条件下孵育1h后使用酶标仪(bmg labtech)于450nm波长下读取吸光度(od)值。使用graphpad prism软件对数据进行分析，拟合化合物抑制生长曲线并计算ic
50
值。
[0200]
表1：
[0201]
化合物编号ic
50
(ht-29,μm)ic
50
(lovo,μm)14.4181.975210.863.31431.8600.225
[0202]
实施例2：pchk1细胞水平检测
[0203]
ht-29细胞按照每孔10000个细胞的密度接种到96孔透明底黑板(greiner bio-one,货号655090)中，于37℃，5％co2培养箱中培养过夜。次日，移除细胞中的培养基，先加入150μl新鲜培养基，再加入50μl含有4倍终浓度化合物(终浓度范围为1nm～10μm)的培养基，放入培养箱中，在37℃及5％co2条件下继续培养60min。然后每孔加入600μm的4nqo 1μl处理(终浓度为3μm)，并继续培养60min。阴性对照孔中加入等体积dmso替代4nqo。之后，移除细胞中的培养基，使用4％多聚甲醛固定细胞，每孔150μl，室温孵育15min。细胞固定后使用0.1％(v/v)triton x-100通透细胞，每孔150μl，室温孵育15min。细胞使用1％封闭试剂(罗氏)封闭，每孔100μl，室温孵育60min。封闭后每孔加入50μl使用1％(w/v)封闭试剂稀释后的pchk1抗体(cst，货号：2348，稀释比例为1:250)，于2～8℃孵育过夜。次日，移除孔中的抗体，使用0.05％(v/v)pbst洗细胞，每孔200μl，重复3次。然后加入1％(w/v)封闭试剂稀释的羊抗兔荧光二抗(invitrogen，货号：a32731)和dapi染液(thermofisher，货号：62247)(荧光二抗稀释比例为1:1000，dapi的稀释比例为1:2000)，每孔50μl，室温环境下于振荡器上300rpm避光孵育2h。然后移除孔中的抗体，使用0.05％(v/v)pbst洗细胞，每孔200μl，重复3次(最后一次保留孔内的洗液)。使用高内涵成像分析系统(ge，in cell analyzer，型号：2200)获取细胞核内的pchk1荧光值,使用graphpad prism软件对pchk1相对水平进行分析，拟合化合物对pchk1抑制曲线并计算ic
50
值。
[0204]
表2：
[0205]
化合物编号ic
50
(μm)21.31330.168

技术特征：

1.式i所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，a环选自3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代；每个r
a1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-sr
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)2r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)r
a3
；或者，两个独立的r
a1
与相连的原子一起形成与相连的原子一起形成r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；b环选自其中b环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
b1
取代；每个r
b1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
b2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
b2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
b2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
b2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
b2
r
b3
、-c
0～4
亚烷基-nr
b2
r
b3
、-c
0～4
亚烷基-nr
b2
c(o)r
b3
；r
b2
、r
b3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；r1选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基；x选自n或cr3；且x选自n时，r1和r2与相连的原子一起形成其中r1和r2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；
且x选自cr3时，r2和r3与相连的原子一起形成其中r2和r3与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代；每个r
c1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
c(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)2r
c3
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
s(o)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；或者，两个独立的r
c1
与相连的原子一起形成5～8元碳环基、5～8元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代r
c2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c5
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-sr
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c5
r
c6
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c5
r
c6
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c5
r
c6
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c5
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c5
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c5
r
c6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5
r
c6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5
c(o)r
c6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5
s(o)2r
c6
、-c
0～4
亚烷基-nr
c5
s(o)r
c6
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c5
r
c6
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c5
)r
c6
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c5
)(or
c6
)；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起形成与相连的原子一起形成r
c5
、r
c6
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：a环选自3元碳环基、4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的7元碳环基、饱和或不饱和的8元碳环基、饱和或不饱和的9元碳环基、饱和或不饱和的10元碳环基、4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基、饱和或不饱和的7元杂环烷基、饱和或不饱和的8元杂环烷基、饱和或不饱和的
9元杂环烷基、饱和或不饱和的10元杂环烷基、6元芳环、10元芳环、5元芳杂环、6元芳杂环、7元芳杂环、8元芳杂环、9元芳杂环、10元芳杂环；其中碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：a环选自4元单杂环烷基、5元单杂环烷基、6元单杂环烷基、6元稠杂环烷基、7元稠杂环烷基、8元稠杂环烷基、6元桥杂环烷基、7元桥杂环烷基、8元桥杂环烷基、9元桥杂环烷基、5元芳杂环、6元芳杂环；其中杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：a环选自其中a环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
a1
取代；每个r
a1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-or
a2
、-sr
a2
、-nr
a2
r
a3
；或者，两个独立的r
a1
与相连的原子一起形成r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：a环选自6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：b环选自其中b环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
b1
取代；每个r
b1
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
b2
、-c(o)r
b2
、-c(o)nr
b2
r
b3
、-nr
b2
r
b3
、-nr
b2
c(o)r
b3
；r
b2
、r
b3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基。7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：b环选自8.根据权利要求1～7所述的化合物，其特征在于：x选自n；
r1和r2与相连的原子一起形成其中r1和r2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：式i所示的化合物如下所示：r
c11
选自-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；r
c2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起形成10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：r
c11
选自选自
每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、11.根据权利要求1～7所述的化合物，其特征在于：x选自cr3；r2和r3与相连的原子一起形成其r2和r3与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个r
c1
取代。12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：式i所示的化合物如下所示：r
c11
选自-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)(nh)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
c2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)r
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)r
c3
、-c
0～4
亚烷基-p(o)(or
c2
)(or
c3
)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
c2
、-c
0～4
亚烷基-sr
c2
、-c
0～4
亚烷基-nr
c2
r
c3
、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的r
c4
取代；r
c2
、r
c3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；每个r
c4
分别独立选自氢、卤素、氰基、-c
1～6
烷基、-c
2～6
烯基、-c
2～6
炔基、卤素取代的-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
2～6
烯基、卤素取代的-c
2～6
炔基；或者，两个独立的r
c4
与相连的原子一起
形成13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：r
c11
选自选自每个r
c12
分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式i所示的化合物具体为：
15.权利要求1～14任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备atr抑制剂药物中的用途。16.权利要求1～14任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备癌症中的用途。17.一种药物组合物，包括权利要求1～14任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。

技术总结

本申请属于药物化学领域，提供了一类具体式I所示结构新化合物及其在制备药物中的用途，该化合物具有ATR抑制作用。进一步，本申请还提供了式I所示结构的氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备癌症中的用途。ATR抑制剂目前还没有上市的新药，对比现有ATR抑制剂，本申请提供的化合物在生物活性及成药性方面具备一定优势。活性及成药性方面具备一定优势。