中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋⽩（NGAL）
关于NGAL
NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋⽩）作为肾损伤的标志物最近成为热点。但是，像许多其他内源性⽣物标志物分⼦⼀样，它不是由⼀种细胞类型产⽣的，不同组织中的不同病理都会引起反应。应考虑到不同病⼈的并存条件解析结果，对这个灵敏的⽣物标志物做出最佳利⽤。从我在CLI的简短介绍⽂章之后，关于NGAL作为肾损伤早期标志物的性能的研究没有停⽌。主要强调的是其肾脏作⽤，这并不是说这个有趣的分⼦的其他⽅⾯被忽略了：其在腺癌中的病理和标志物⾓⾊也正受到关注，其在炎症，动脉粥样化，和⾎栓中的⾓⾊也受到关注，更不⽤说其主要功能：作为含铁细胞的粘合剂和运输者。已经有⼏个研究证实并巩固了NGAL作为肾损伤的早期标志物的有⽤性，更多的研究正在进⾏中。 ⼀、⼼脏程序
1) ⼩⼉⼼肺旁路⼿术
第⼀个重要研究的对象是进⾏⼼肺旁路⼿术的⼉童，结果显⽰⼿术后2⼩时NGAL浓度超过 50 ng/ml是随后⾎肌酐超过基础值50%或更多的⾼准确度前兆。这是⾮常“⼲净”的研究，因为这些是正在进⾏选择性⼼脏⼿术的⼉童，是健康的个体，因为其⼼脏异常是在许可范围内。
2) 成⼈⼼肺旁路⼿术
最近出现了类似的构思研究，对象是成⼈⼼脏⼿术患者。尿NGAL显⽰出明显升⾼，甚⾄在术后取的第⼀个样本中也出现这样的现象。有趣的是，后来⾎清肌酐未达到基础值50%的患者也可见尿NGAL显著升⾼。但是，在⾎清肌酐超过基础值50%或更多的患者中，尿NGAL持续升⾼，在⼿术后3⼩时达到峰值，其余病⼈下降。观察到的尿⽔平是这样，以⾄于⼿术后1⼩时或3⼩时任何随后急性肾功能障碍（ARD）的诊断临界值都⽐⼉科病例中观察到的⼤许多倍。
许多做⼼肺旁路⼿术的成⼈患者，会累积各种各样的其它病，其中⼀些病例如炎症，与NGAL适度升⾼相关。此pigi
外，NGAL也在动脉内⽪细胞和与动脉粥样硬化斑块相关的平滑肌，以及斑块内的巨噬细胞内有表达，所以⼀些NGAL 可能在⼼脏⼿术期间从这些来源释放，并且可能在恢复正常循环时由肾脏迅速排泄。但是，也有可能⼤多数“⽴即”释放到尿液中的NGAL是源于肾脏的。在这种情况下，可以假设肾脏的NGAL反应⾮常快速且灵敏，因此即使是⾮常⼩的肾损伤也很容易检测到，即使是这种微⼩损伤很容易恢复，不会带来导致⾎清肌酐升⾼50%的功能损害。 这些⼿术可能会导致肾损伤的原因是使⽤⼤剂量的抑肽酶作为抗纤溶剂减少失⾎。评价使⽤抑肽酶达到何种程度会引起NGAL反应和随后的ARD，会很有意义。
3) 经⽪肤冠状动脉⼿术
NGAL作为肾损伤标志物，也在使⽤冠状动脉造影术（PCI）进⾏经⽪肤冠状动脉⼿术的病⼈中进⾏了研究。这⾥肾危险主要是因为使⽤了射线照⽚造影剂。PCI后2⼩时在第⼀个样本中观察到⾎清NGAL显著（但是中度）升⾼，在4⼩时达到顶峰，⽽尿NGAL升⾼在8⼩时达到顶峰。⾎清肌酐在研究的48⼩时期间没有显著升⾼，⾎清胱抑素C在24⼩时达到峰值，⽤⾎清肌酐和⾎清胱抑素C进⾏多变量分析。没有病⼈形成了ARD。本研究是有意思的，⽬的是研究造影剂可能造成的亚临床肾损伤，其中NGAL是明显的最早反应标志物。但是，如果NGAL的升⾼是由于⾜以危害肾脏的肾损伤造成的，⾎清反应是尿反应的先兆就很奇怪了。应注意平均⾎清NGAL和平均尿NGAL都⾼于正常基准⽔平。研究发现动脉和动脉粥样斑中存在NGAL，有动脉粥样硬化危险因素的病⼈中可观测到⾎浆NGAL升⾼。因此，也有可能⾎清NGAL早期升⾼是由于插管动脉⼿术直接造成的。
4) NGAL反应的迅速
术后样本是在旁路⼿术开始后不同时间取样的，⼤家怀疑肾NGAL对损伤的反应能有多快。在已发表的临床研究中，第⼀个样本是在可能造成伤害的⼿术开始或结束1⼩时或2⼩时取样的。1⼩时后就可见⾮常明显升⾼，暗⽰甚⾄更短的时间也可能观察到显著升⾼——30分钟？15分钟？这个问题有待正式解决。但是，如果肾脏能在远远⼩于⼀⼩时的时间内做出NGAL反应，就要怀疑反应的引发是否可
能完全是由于转录和翻译的上调造成的，可暗⽰预合成的NGAL是由分泌腺机制释放的。⽽肾脏的NGAL的蛋⽩质表达在其正常状态是适度的，损伤(铂化合物肾毒性)后⼩管细胞中出现的NGAL 在光学显微镜免疫组化检测中显⽰出点状外观，明显暗⽰定位到特定分泌颗粒。这也与NGAL前体中存在典型信号肽⼀致。需要说明这些问题和许多其他的关于受损⼩管细胞分泌NGAL的信息。
⼆、肾移植
⼆、肾移植
NGAL测定在肾移植中可能也有作⽤。对30个脑死亡肾捐赠⼈进⾏了尿NGAL和⾎清NGAL与移植后功能的相关性研究。发现⾮常清楚的尿NGAL预测值，因此值低于65 ng/ml与供体和受体两者的直接功能相关，值为80-150 ng/ml仅与供体或受体之⼀的直接功能相关，值⾼于150 ng/ml与供体和受体两者的延迟或主要⾮-功能相关。⾎清值也显⽰了类似倾向。受体中的尿NGAL早期测量也有预测值，⾼⽔平预测延迟的移植功能。移植活检也表明了NGAL免疫染⾊强度和冷缺⾎时间，术后⾎清肌酐峰值，和延迟移植功能之间的强相关性。NGAL测量预测急性排斥发作的可能预测值需要进⼀步研究。
三、危重病⼈
1）未经选择的病⼈重钙粉生产设备
评估NGAL作为肾损伤标志物的价值主要担⼼在于其应在多种严重并发症的病⼈中也起作⽤，这些并发症不仅使病⼈处于肾损伤的⾼风险中，还导致⾮肾来源的NGAL单独升⾼。这些并发症包括脓毒症，严重局部感染（NGAL从中性粒细胞释放），严重胸感染（可能会有另外的NGAL从⽓道上⽪细胞释放），以及各种各样的腺癌（也表达NGAL）。在进⾏“未经选择的”危重病⼈的研究中，应牢记在⼼的是这些病⼈体的构成事实上取决于正在讨论的卫⽣当局的转诊和收治政策，因此，单⼀的此类研究得出的统计结论在细节上可能不适于其他中⼼的病⼈。作者参与的⼀个研究发现，尿和⾎清NGAL值都对ARD的形成有很好的预测值，⾼尿NGAL值强烈指⽰需要⾎液透析或连续肾替代。为了说明来⾃假定之外的NGAL的“⼲扰”，未形成ARD的脓毒症患者的最⼤尿NGAL值的中值为111 ng/ml (范围 9-2540)，⽽形成ARD的患者的相应值为2670ng/ml (162-25,300)。癌症患者的相应值为：⽆ARD的为111 ng/ml (29-1710)，有ARD的为2210 ng/ml (269-20,900)。与ARD⽆关的NGAL升⾼的最佳排除需要的临界值对尿液和⾎浆均为400 ng/ml。
htc a3102）特殊情况
尿NGAL也在腹泻相关溶⾎尿毒症综合征的⼉童中进⾏了研究。这⾥发现临界值为200 ng/ml，因此⼊院头5天内值⼩于200 ng/ml的⼉童需要透析的可能性较⼩。这进⼀步说明了NGAL作为肾损伤标志物的最佳诊断或预后的临界值在很⼤程度上取决于研究的病⼈体。
3）慢性肾病
NGAL的主要诊断作⽤被视为急性肾损伤的标志物，也有研究关注其在慢性肾病中的反应。慢性肾病包括⼀些⾮常不同的病理，很明显其对NGAL⽔平有⾮常不同的影响，并且特定病理的变化阶段也很显著。因此，⼏乎不能期望NGAL⽔平可应⽤于⽆差异慢性肾衰竭的任何普遍诊断或预后评估。然⽽，发现在⼉童期发作系统性红斑狼疮(SLE) 的患者中，尿NGAL⽔平与肾病活性和肾损伤⾼度到中度相关，与肾病之外的活性或损伤不相关。第2-4阶段慢性肾病的⼉童患者表现出⾎清NGAL⽔平如果与肾⼩球滤过率（GFR）相关性显著，并且在GFR低值，⾎清NGAL相关性甚⾄优于胱抑素C。但是，这组不均匀的肾病患者中的相关性给出的提⽰是否能够在评估个体患者时有效利⽤，将取决于更细化的研究，在定义病因的慢性肾病患者中进⾏。
4）肾和肾之外NGAL：游离NGAL和NGAL-MMP-9复合体
从上⾯⼀些研究显然可以看出，NGAL绝对不是只有受损的肾脏才会产⽣的，并发症中的肾之外NGAL分泌的不同⽔平将会影响NGAL⽔平作为肾损伤最佳诊断的临界值。之外的NGAL继续受到关注，关于其在中性粒细胞和炎症中的作⽤，以及关于其在某些癌症中的表达。在肾⼩管细胞中，中性粒细胞前体和包含已恶性转化的上⽪细胞的其他细胞中，NGAL可与明胶酶B（也叫基质⾦属蛋⽩酶-9，MMP-9）共同表达。⼈NGAL有额外的半胱氨酸残基，允许共价键连接到MMP-9，NGAL现有名称就是根据这个功能得来的。但是这个残基在⼩⿏中没有，因此共价NGAL-MMP-9复合物在这些动物中看不见。游离NGAL和NGAL-MMP-9复合物之间的关系不是规则的，这个关系需要进⼀步研究，包括对
肾损伤相关的研究，和对从发炎或恶性转化上⽪细胞释放来的肾之外NGAL的研究。⽬前，NGAL-MMP-9复合体在诊断急性肾损伤中的地位尚不确定，明智的做法是将游离NGAL和NGAL-MMP-9复合物看做两个独⽴的标志物，可能在不同病理中表现出不同的反应模式。⾄于⼈类NGAL和NGAL-MMP-9连接与NGAL作为含铁细胞的粘合剂和载体的重要功能是如何相关联的，也很不清楚。该连接对MMP-9 ⾃动降解有抑制作⽤，因此倾向于增加酶的蛋⽩质分解效应，这个效应在关于动脉粥样硬化斑块的病理学研究和关于主动脉动脉瘤细胞壁的附壁⾎栓的效果的研究中着重说明。NGAL对MMP-9的影响是否够分量承受这类解释，仍有待考究。
结论sys8
现阶段研究中，NGAL仍被认为是肾脏标志物，因此其⽔平与其他肾脏标志物对⽐，尤其是传统功能性标志物，⾎清肌酐，和更新的标志物GFR，⾎清胱抑素C。这类对⽐的⿇烦之处在于，NGAL升⾼是对⼩管细胞损伤的直接反应，⽽其他是功能性标志物，功能性标志物可能在⼀段时间后展现此类损伤对⾎液中肌酐和胱抑素累积的影响。⾎清肌酐在
直升机模型制作
⽽其他是功能性标志物，功能性标志物可能在⼀段时间后展现此类损伤对⾎液中肌酐和胱抑素累积的影响。⾎清肌酐在很久之前就被医⽣使⽤，便宜，但是结果不可靠。在完全不同饮⾷习惯和肌⾁质量的病⼈中肌酐释放到⾎液中的速率变化差异很⼤，这在危重炎症和感染病中变化⼜⾮常迅速，尽管这b2y
些缺点在教科书和评论中重复警告，有时候还是被⼈遗忘。所以，⽬前基于绝对和/或相对⾎清肌酐升⾼已接受的ARD定义，或急性肾损伤的RIFLE标准，⼏乎没有希望为危重病⼈提供准确的ARD诊断，因为危重病⼈中肌酐的供给⾯如此多变。胱抑素C作为肾⼩球过滤的指标较好，因此其供给变化较⼩，但是，胱抑素C在肾损伤后也需要⼀段时间才能在⾎液中累积。因此，通过与这些标志物或基于这些标志物的临床标准对⽐，评估NGAL作为急性肾损伤的标志物，是不同实体的对⽐，注定得出模糊答案。这类研究应⼩⼼进⾏，在充⾜的时间段追踪这些标志物，等待功能性标志物缓慢反应。
如果能够单独测量NGAL，NGAL就有可能成为可被认定的肾⼩管细胞损伤的最佳标志物之⼀。在尿液中，NGAL显⽰出由于肾损伤造成的从正常⽔平到最⾼⽔平的10,000倍浓度升⾼，在⾎浆中最⼤升⾼是约100倍。这使NGAL有可能成为不同程度肾损伤的⾮常灵敏的标志物。但是，这个宽动态范围的下限是之外的NGAL升⾼，诊断医⽣有权利和责任将其考虑进去。
