suzuki反应

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1、Suzuki偶联反应

Suzuki反应是在钯的催化下,使用有机硼酸作为亲核基团与卤代芳香化物进行的碳—碳交叉偶联反应。

1.1 Ni催化Suzuki偶联反应[24]

1995年，Percec 等[1]首次报道了以1, 1′-二(二苯基膦)二茂铁(dppf)为配体的镍催化剂NiCl2(dppf)/Zn 可以催化各种磺酸芳基酯与苯硼酸的Suzuki 反应。从此，各种Ni 催化的Suzuki反应文献陆续出现，与Pd催化剂相比，Ni催化剂价格便宜，比Pd催化剂稳定，对不活泼氯代芳烃有更好的催化活性，反应选择性好，是一种理想的Suzuki反应催化剂。

1.1.1 催化卤代芳烃的Suzuki偶联反应

1996年，Saito等[2]首次报道了NiCl2(dppf)/BuLi 可以有效催化氯代芳烃参与Suzuki反应。并比较了NiCl2(dppf)和Pd( PPh3)4对各种氯代芳烃的催化效果。结果显示,Ni催化剂对底物的电负性不如Pd敏感,使其更具有普遍的应用性。

Saito小组[4]认为NiCl2(dppf)作催化剂时应通过还原剂丁基锂(BuLi)或氢化二异丁基铝(DIBAH)得到Ni[0]来催化反应。Indolese等[5]发展了该体系，以对氯苯甲醚与苯硼酸的偶联反应为模板，发现在二氧六环为溶剂、K3PO4为碱时，95℃下NiCl2(dppf)不用还原剂也可以催化该反应。Miyaura等[6]发NiCl2(PPh3)2/PPh3在以甲苯为溶剂、K3PO4·nH2O为碱时，在80～100 ℃条件下也可以不用还原剂有效地催化Suzuki反应。邻位或者对位有吸电基的氯苯，产率很高，这可能是因为吸电基加快了氧化加成和金属交换的速率。

以上介绍的Suzuki反应都在高温下进行，Hu等[3]发展了可以在室温下进行的Suzuki 反应，即用二-(环辛二烯)化镍Ni(COD)2 或NiCl2(PPh3)2/n-BuLi作催化剂。用Ni(COD)2 催化时，比较了多种配体的效果，其中PPh3 效果最好，PCy3 的效果和PPh3相近，dppf 在高温时是一个好的配体，但在室温下效果差。对Ni(COD)2/ PPh3 和Ni(COD)2/ PCy3 这两种催化体系的催化过程比较发现：对于Ni(COD)2/PCy3 催化过程，可以检测到氧化加成的中间体，说明这一步不是慢步骤；对于Ni(COD)2/PPh3催化过，不能检测到氧化加成的中间体，说明这一步是慢步骤，即决定速率步骤。对于NiCl2(PPh3)2/n-BuLi作催化剂，发现其催化活性的发挥依赖于Ni(Ⅱ)的还原方式：当氯代芳烃存在时，NiCl2(PPh3)2 可以被n-BuLi

还原为活性很高的Ni(0)催化剂，否则将得不到高活性的催化剂。这说明不存在氯代芳烃时，仅凭PPh3 不能稳定Ni(0)，因此，使用NiCl2(PPh3)2/n-BuLi 作催化剂，投料顺序非常重要。

与C－Cl 键相比，C－Br、C－I 键容易活化，易于发生Suzuki 反应。氯代芳烃在两个邻位都接有取代基时，由于C－Cl 键的稳定及空间位阻过大，很难氧化加成，导致反应无法进行，但是对于溴代芳烃，两个邻位有体积中等的取代基时，选择合适的催化剂是可以催化该反应的。如Leadbeater 等[7]就发NiCl2(dppf) 和Ni{P(OMe)3}2Cl2 在以P(OMe)3为配体时可以催化两个邻位都接有取代基的溴代芳烃。正是由于C－Br、C－I 键容易活化，Montero 等[8]发现NiCl2·6H2O 无需配体就可以催化溴代芳烃、碘代芳烃参与Suzuki 反应。

1.1.2 催化磺酸芳基酯的Suzuki偶联反应

Percec 等[1]用NiCl2(dppf)/Zn为催化剂催化了各种磺酸芳基酯与苯硼酸的Suzuki 反应。这也是Ni催化剂第一次用于催化Suzuki 反应。在相同情况下，Ni 催化剂的效果明显好于Pd 催化剂。

Kobayashi 等[9]发现NiCl2(dppf)和NiCl2(PPh3)2两种催化剂用BuLi 还原，生成Ni(0)可以催化含吸电基的芳磺酸盐与苯硼酸锂盐。但苯硼酸锂盐制备麻烦，且只能与含吸电基的磺酸芳基酯反应。Miyaura[10]对该反应体系做了改进，直接使用苯硼酸，以NiCl无纺布手提袋设计2(dppf)/BuLi 为催化剂时对各种甲基磺酸芳基酯都有催化效果。

Monteiro等[11]发现NiCl2(PCy3)2/PCy3 可以在二氧六环中130 ℃下不用还原剂直接催化以对甲苯基磺酸基为离去基团的Suzuki 反应。研究认NiCl2(PCy3)2、PCy3 和苯硼酸在碱的作用下通过以下途径生成Ni[0]化合物Ni (PCy电水壶温控器3)n，Ni(PCy3)n再催化进行偶联反应。

Percec 等[12]研究了NiCl2(dppf)、NiCl2(dppe)、1,4-二(二苯基膦)丙烷(dppp)为配体的镍催化剂NiCl2(dppb)、1,4-二(二苯基膦)丁烷(dppb)为配体的镍催化剂NiCl2(dppb)、NiCl2(PCy3)2、NiCl2(PPh3)2缘114在不加还原剂时催化磺酸芳基酯和氯代芳烃的Suzuki 反应。惊奇的发现NiCl2(dppe)是最有效的催化剂。通常认为NiCl2(dppe)在加Zn 粉还原和TPPTS 做配体时才有催化效果；NiCl2(PCy3)2在二氧六环中对于磺酸芳基酯有好的催化效果，而NiCl2(PPh3)2 在甲苯中才能很好地催化磺酸芳基酯的Suzuki反应。

Hu 等[13]首次证实了在室温下各种易得的磺酸芳基酯可以在Ni(COD)2 催化下发生Suzuki 反应，电子丰富、体积适中的配体PCy3 效果最好，而在室温下三(二苯亚甲基丙酮)化二钯Pd2(dba)3 则完全无催化效果；并通过1HNMR 研究发现了氧化加成的中间体，推断氧化加成并不是反应中最慢的一步。作者还将该催化体系用于活泼的烯烃磺酸酯[14] 的Suzuki 反应上，发现带吸电基团的烯烃磺酸酯的反应活性比磺酸芳基酯还要高，并合成了两系列在生物上有重要作用的产物(图1)。图中OTs=PhSO2O—

图1 室温下磺酸芳基酯的Suzuki 反应

1.1.3 催化卤代烷烃的Suzuki偶联反应

与卤代芳烃相比，卤代烷烃难以参与Suzuki反应，Zhou 等[15]第一次报道了不活泼的仲烷基溴代物和碘代物参与的Suzuki 反应。该小组以Ni[0]化合物Ni(COD)2 为催化剂，4,7-二苯基-1,10-菲绕啉为配体，KOt-Bu为还原剂在丁醇中60℃下使溴代环己烷顺利的与苯硼酸发了偶联反应(图2)。作者用该反应条件成功的使各种仲烷基溴代物、伯烷基或仲烷基碘代物与含各种取代基的苯硼酸发生了Suzuki 反应。

图2 溴代环己烷与苯硼酸的偶联反应

以上催化体系并不适用于伯烷基或仲烷基氯代物和伯烷基溴代物，2006年，该小组对该催化体系进行了改进[16]，NiI2为催化剂，反-2-氨基环己醇为配体，六甲基二硅基氨钠NaHMDS 为还原剂，在异丙醇中60 ℃下可使伯烷基或仲烷基溴代物、碘代物参与Suzuki 反应；而以NiI2•甘醇二甲醚为催化剂，脯氨醇为配体，六甲基二硅基氨钾KHMDS 为还原剂，在异丙醇中60℃下可使伯烷基或仲烷基氯代物参与Suzuki 反应(图3)。图中X=Br，Cl。

图3 各类卤代烷烃参与的Suzuki 反应

1.1.4 催化磷酸酯的Suzuki偶联反应

Nan 等[17]首次报道了环己烯磷酸酯参与Suzuki反应。与使用环己烯磺酸酯为原料相比，环己烯磷酸酯容易制得，价格便宜以Ni。Cl2(dppf)/dppf 为催化剂，n-BuLi 为还原剂，K3PO4 为碱，在甲苯中90 ℃下反应24 h 可以与含各种取代基的苯硼酸发生反应(图4)，收率中等，而Pd催化剂几乎不能催化该反应。

图4 环己烯磷酸酯参与的Suzuki 反应

1.1.5 催化苯胺盐的Suzuki偶联反应

传统的苯胺参与交叉偶联的方法是把苯胺转化为重氮盐，2003 年，Blakey 等[18]首次报道了将苯胺转化为苯胺盐可以在Ni[0]催化下参与Suzuki 反应。NiCl2(dppp)和NiCl2(dppf)等含磷配体的Ni 催化剂或者Pd 催化剂对于这个反应无催化效果。Ni(COD)2为催化剂，含N 杂环卡宾IMes为配体，二氧六环为溶剂可以有效地催化这个反应(图5)，反应对带有吸电子基或供电子基的苯硼酸和苯铵盐都有较高的产率。

图5 苯胺盐参与的Suzuki 反应

1.1.6 离子液体Ni催化剂

Zhong等[19]制备了两种含镍的离子液体:二(12丁基232甲基咪唑)四氯化镍(A)和负载于硅表

面的含离子液体的镍离子(B) ,并首次将它们用于催化Suzuki反应。1%的离子液体远程监控安防A可以高效催化带各种官能团的氯代芳烃和苯硼酸。离子液体B作催化剂时的反应条件与A 类似,但用量需要将物质的量分数增至2% ,不过其易于从反应中分离,可以重复使用,但催化效果有所降低。与传统的Ni催化剂相比,离子液体Ni催化剂催化时使用量少,且无需还原剂,对不活泼氯代芳烃有很高的催化活性,适合大规模工业生产。

1.2 Cu催化Suzuki偶联反应[25]