（四川理工学院制药工程）
摘要：癌症严重威胁着人类的健康和生命。据世界卫生组织统计，全世界每年死于癌症的患者约500万。药物是癌症的三大疗法之一。随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。本文按照癌症以及抗癌药物的研究进展进，对常见癌症及抗癌药物与正在试验中的药物做简要介绍。 关键词：癌症 肿瘤 药物 进展 新药
癌症的药物的历史由来以久，但用化学药物肿瘤只是近四十年的事。与手术及放射相比，药物的历史要短得多。但经过四十多年的努力，科学家已发现上百种有效的抗肿瘤药物。正是这些药物使急性白血病患儿的平均生存期由过去的自动供水控制器2～3个月延长到5年以上，使过去的不治之症绒毛膜上皮癌得以治愈，使不少晚期肿瘤病人的生命明显延长，从而使肿瘤疗效得以改观。新抗肿瘤药物的不断发现及深入研究已使肿瘤化学成为学科
并使肿瘤内科学得以诞生。当然，这并不意味抗肿瘤药的研究不再需要发展，相反它面临严重的挑战，这就是多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性。因此，新型抗肿瘤药物研究势在必行。近年来，随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。本文按照癌症以及抗癌药物的研究进展进，对常见癌症及抗癌药物与正在试验中的药物做简要介绍。
1癌症的研究现状【3】
基因是指把遗传的基本单位基因用于人体中的失调和疾病如癌症。所有能改变基因结构或功能的方法都属于基因。由于癌症是具有遗传基础的疾病，因此基因在癌症的诊断和上有着巨大潜力。目前有两种基因疗法：体细胞(somaticcell)基因和种系(germline)基因。在体细胞基因中，健康基因被植入有特殊缺损基因的人体中，目的是修复缺损和提高生活质量；在种系基因中，基因被引入能传递遗传特 征给后代的特殊细胞中。种系基因引起了关于会操纵未来人种特征的伦理问题。一种可能就是用正常基因替代缺损基因，从而反转·癌细胞的扩散，恢复正常细胞功能。另外，某些癌症是由于缺少某种基因而引起的，补给这种基因就可以治愈。当研究人员确定更多的引起各种癌症的基因突变后，就可以设计富有成效的方案。研究人员还可以通过基凡．广；因测试反映出病人的基因情况，从而釆取措施减小病情直恶化可能性，甚至预防疾病发生。基因测试可以更早地诊断出癌症，因而能更好地癌症。1991年，医生第一次把基因用于癌症。到目前为止，基因在临床上还应用很少，尚需进一步完善。科学家最近在研究基因上的进展，已能够通过改变病人的遗传物质来抵抗或预防疾病。基因的一个目的就是给带有缺损基因的细胞提供健康基因。利用这一革命性的方法，医生不必用药物来或控制基因紊乱导致的疾病，而是通过改变病人某些细胞的基因结构来解决根本问题。人类许多主要的健康问题都受基因功能的影响。将来，基因疗法可以用来这些疾病。从理论上讲，基因可以改变生殖细胞(精子或卵子)，从而防止基因缺陷传给后代。但是目前，种系基因不仅受到伦理问题和社会问题的困扰，而且技术上也存在问题。为了达到基因的目的，需要把产生有用物质的基因导人病人细胞的DNA中。例如在血管手术时，把产生抗凝结作用的基因插入血管内层细胞的DNA中，
用来防止具有危险性的血块形成。随着分子生物学的发展，使用基因转移的方法，可以节省许多人力和物力。它可以简化收集大量基因蛋白质产品、提纯产品、制成成品及应用的过程。然而，基因目前尚处于试验阶段。得到认可的试验还很少，而且试验时间也不长。
1.2 免疫疗法
免疫疗法指的是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌症的方法。免疫系统是人体抵抗疾病的自身的防卫系统。免疫疗法也叫做生物反应修正剂或生物疗法。一些肿瘤学家把免疫疗法作为癌症的第四种方法，其他三种是手术疗法、放射疗法和化学疗法。免疫疗法有时单独使用，但大多数情况下是用作主要方法的辅助。自20世纪80年代初，随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的迅速发展，癌症的免疫取得了重大突破。免疫可分为三大类：电气石粉
(1)非特异性免疫和辅助免疫。
(2)具有活性的特异性免疫(肿瘤疫苗)。
(3)被动免疫(单克隆抗体)。割礼龙凤斗
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有时，医生会联合使用两种或更多的免疫。某种免疫疗法可能对杀伤某种癌细胞特别有效。因此，医生在计划和应用免疫时，都会考虑到这一点。
2 抗癌药物的研究进展
80年代新药的研究相当部分集中在已知有效药物的结构类似物，尤其是集中在蒽环类及第二代铂类化合物的研究，这是因为抗癌新药的研究难度越来越大，周期越来越长，耗资越来越多。结构类似物的开发研究不仅风险小，难度低，命中率也高。表阿霉素及卡铂的研究成功就说明了这一点。90年代以来，癌的化学有飞速发展，抗癌新药不断出现，紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化含物抗肿瘤作用的证实被誉为90年代抗癌药物的三大发现。肿瘤内科的冶疗经验表明，以细胞毒为理论依据的传统思路及工作方法正受到冲击，抗肿瘤药研究的范围已不局限于传统的细胞毒药物，而分化诱导剂、生物反应调节剂、癌的化学预防药等，在这一领域显示出越来越重要的作用。
2.1传统抗癌药物的主要分类
目前，就药物的作用机制而言，临床上应用的抗癌药物主要包括以下几大类：
2.1.1干扰DNA合成 通过阻碍脱氧嘌呤核苷和脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原，干扰DNA的合成。大部分抗代谢类药物如甲氨蝶呤，巯嘌呤、6—硫鸟嘌吟、氟尿嘧啶、羟基脲，阿糖胞苷．氮烯咪胺等属此类。
2.1.2 破坏DNA结构与功能 通过烷化作用与DNA交叉联结，以破坏DNA的结构与功能。各种烷化剂和氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安等属此类。
2.1.3 阻碍RNA合成 干扰核酸合成中的转录过程，阻碍RNA的合成：放线菌素D，阿霉素、红比霉第素等属于此类。
2.1.4 抑制DNA复制及转录 抑制DNA复制及转录中至关重要的DNA拓扑异构酶。如鬼臼乙叉甙(VP—16)、鬼臼甲又甙(VM—26)、喜树碱(Camptothecin．CPT)及其生衍生物如羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin)、TPT(Topotecan)、CPT一11(Camptothecin-11)”等。喜树碱是美国学者Wall在1966年首先从喜树的树于、树皮和果实中分离得到的忆纯天然抗肿瘤药【4】，由于其毒性大，当时的疗效不明显而使研究中断。1986年美籍毕学人科学家王倬及刘纺等报告给喜树碱的重新研究打开了希望之门。
2.1.5 损伤纺锤体 通过损伤肿瘤细胞的纺锤体，使有丝分裂停滞．如长春碱、长春新碱，长春地辛，去甲长春碱等是通过阻滞微管蛋白聚合，使有丝分裂不能进行从而破坏肿瘤细胞增殖。而紫杉醇(Paclitaxel)及紫杉特尔(Docetaxel)的作用则是促进微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。
2.2新型抗癌药物的研究进展
这是一大类不同于传统药物的作用机理的药物，很多处于研究或临床试验阶段。依据其作用机理还可细分为以下几类：
2.2.1促进细胞凋亡 细胞死亡有两种途径：(1)坏死，老式肿瘤的目标主要是应用细胞毒类药物或放射线导致细胞死亡；(2)凋亡，即程序性死亡，是一类基因介导的自杀过程．它是细胞增殖过程中和有丝分裂向反的调节机制，保证胚胎发育，器官发育和机体平衡的重要机制．也是机体即时清除过多的，受损细胞和前癌细胞的保护性机制．和细胞凋亡有关的基因有抗癌基因p53、bcl-2、myc等。bcl-2基因能抑制细胞凋亡，促使细胞生长；而野生型p53和myc基因则能促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。它们之间似乎具有相互调节的作用．已知很多抗肿瘤药具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。此外，还发现很多不属于常用抗肿
瘤药也具有诱导凋亡的作用如熊果酸，和分化诱导剂如维甲类．
Smac蛋白是细胞中一个促进细胞凋亡的关键蛋白。在健康的细胞中，Smac存在于线粒体中。当线粒体收到释放这种蛋白的信号时，就会将它释放到线粒体外。然后Smac与凋亡抑制剂蛋白（inhibitor-of-apoptosis proteins，IAPs）反应，如果两种没有反应，IAPs将会继续保持细胞的生活和生长状态。在癌细胞中，IAPs往往发生过表达，而且通知线粒体释放Smac的信号通路常常有缺陷。德州大学医学中心的研究人员发现了一种能够模拟Smac蛋白功能的小分子。这一发现将可能促进开发更有效且副作用小的癌症药物。研究人员在9月3日的Science上报道了这种新化合物以及类似分子蛋白Smac的功能。
2.2.2诱导分化癌细胞【2】 诱导分化是指恶性肿瘤在分化诱导剂存在下,重新分化向正常方向逆转的现象。其基本特点在于可不杀伤肿瘤细胞,而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近于正常的细胞。1960年Pierce等最早发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发地分化成良性或正常细胞。Collins等(1978)及Huberman等(1979)相继发现,人早幼粒白血病细胞可被二甲基亚砜及促癌剂(佛波酯TPA)诱导分化。之后诸如此类的研究报告和体外实验表明,在某些药物作用下,肿瘤细胞可被诱导分化,出现类似正常细胞的表型或恢复正常细胞的某些功能。近年来,
癌细胞的诱导分化研究及对新的诱导分化剂的探索有了进一步的发展,为临床肿瘤开辟了一条新的途径。
2.2.3抑制癌新生血管生成 原发肿瘤的生长和转移依赖于源自既存血管新生血管的生成，这个过程叫做血管生成(angiogenesis)。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。因此，肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤靶点。人们已致力于开发和研究破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的药物，这类药物称为肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesi inhibitor,TAI)。TAI通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道，具有许多优势：①发生时，血管形成已被启动，故TAI具有良好的特异性。②血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高。③内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。③肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常血管内皮细胞快许多倍，故TAI对正常组织毒性极小。近年来，这类抑制剂的研究已取得进展，可望在21世纪初成为一类崭新的、有希望的抗肿瘤药物。
