景观水处理技术
一线方案（核苷或核苷酸类似物）慢性乙肝病毒感染12个月后，只有5%的患者实现乙肝表面抗原（HbsAg）低于检测限。一旦停药，患者有复发风险，甚至导致死亡。
因此，乙肝病毒感染亟需实现功能性治愈，即HBV DNA和HbsAg均低于检测限，并且停止后无复发风险。今日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项关于靶向HBV RNA的反义寡核苷酸bepiroversen乙肝病毒感染的2b期随机试验（11月8日在线发表）。在试验中，乙肝患者接受每周一次皮下注射bepiroversen，为期12周或24周。主要结局是结束后24周期间，HBV DNA和HbsAg均低于检测限。结果表明，每周300 mg bepiroversen注射24周使~10%的患者达到主要结局。
NEJM同期配发的社论指出bepiroversen等基于RNA的新型疗法为乙肝这种古老的传染病提供了现代方案，但同时也提出仍待解答的问题。例如，HbsAg阴性在24周后可否持续？核苷或核苷酸类似物何时可安全停药？有哪些因素可预测应答情况？通过RNA疗法实现的HbsAg阴性可否真正改善远期结局？
春江花月夜教案
《NEJM医学前沿》特邀首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心尤红教授深入解读此项研究。
尤红
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心
乙肝表面抗原（HbsAg）清除被认为是停药后乙肝持续缓解及临床预后改善的最重要指标之一。但经现有核苷（酸）类似物（NA）或干扰素后，除部分优势人外，HBsAg清除率仍不尽人意。这一未被满足的临床需求正是乙肝新药研发的主要目标。近年来，以实现功能性治愈（即停止后HBsAg持续阴性，伴或不伴乙肝表面抗体[抗-HBs]出现，乙肝病毒（HBV）DNA低于检测下限，肝脏生化指标正常，肝细胞核内可能仍存在共价闭合环状[cccDNA]）为目的的乙肝新药研发日趋活跃。截至目前，大多数仍处于早期/探索期临床试验阶段，个别新药已进入3期临床，我国也在积极参与新药研发。
针对HBV生命周期不同靶点及人体免疫调节不同环节，乙肝治愈类新药可分为直接抗病毒药和免疫调节剂两大类。根据已经公布的数据，部分新药在降低HBsAg水平方面表现出良 好潜力，其中以抑制HBV蛋白合成为目的的RNA干扰类新药表现不俗。RNA干扰类药物主要包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）。bepirovirsen是ASO的代表药物之一，前期已公布的2期临床试验数据显示，给药4周可以实现HBsAg快速、显著下降，4例患者实现HBsAg清除（共入组31例患者）[1]。但4周期较短，停药后HBsAg水平在不同时期出现反弹，因此应答持久性有待进一步评价。
刚刚在美国肝病学会（AASLD）年会上公布结果并同期发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的B-Clear研究在NA经治和初治的慢性HBV感染者中评估了bepirovirsen给药12周及24周的有效性和安全性[2]。这是一项随机、研究者不设盲的2b期临床试验。研究者在全球123家研究中心（中国大陆有8家研究中心）纳入了HBsAg>100 IU/mL的慢性HBV感染者，患者按3:3:3:1的比例被随机分配接受不同剂量及疗程的bepirovirsen或安慰剂（每周一次皮下注射，组1，300 mg给药24周；组2，300 mg给药12周+150 mg给药12周；组3，300 mg给药12周+安慰剂给药12周；组4，安慰剂给药12周+300 mg给药12周），期结束后继续随访24周。主要终点为bepirovirsen结束后的24周随访期HBsAg和HBV DNA均持续低于检测下限。此外，研究者也评估了药物的安全性。
图1. 试验设计
共227例NA经治和230例初治患者纳入意向性分析（ITT）。在NA经治患者中，各组分别有6（9%）、6（9%）、2（3%）和0（0%）例患者达到主要终点。在初治患者中，各组分别有7（10%）、4（6%）、1（1%）和0（0%）例患者达到主要终点。特别值得关注的是，与基线高水平HBsAg（>3 log10 IU/mL）相比，基线低水平HBsAg（<3 log10 IU/mL）患者更易达到主要终点（组1中，经治6%和16%，初治7%和25%），预测主要终点的基线HBsAg界值约为3000 IU/mL。安全性方面，与安慰剂相比，bepirovirsen1至12周（组1~3）不良事件发生率更高，如注射部位反应（红斑、疼痛、瘙痒）、发热、乏力等。
静电是怎么产生的图2. 湍流动能HbsAg和HBV DNA均低于检测限的患者比例。
图3. 不良事件。
这项研究给我们后续开展和解读新药临床试验带来了一些思考与提示。首先，对于乙肝治愈类新药，基线HBsAg水平可能仍然是影响应答的最主要预测因素。本研究规定了入组人的基线HBsAg水平下限为100 IU/mL，基线100~3000 IU/mL的患者达到主要终点的比例显著高于>3000 IU/mL患者。这提示在设计新药临床试验时，需将入组人的基线HBsAg
水平纳入考量，以避免因入组人HBsAg过高导致失败或因HBsAg过低导致应答率虚高。在对乙肝治愈类新药的结果进行解读时，也应将基线HBsAg水平考虑在内。此外，这对后续如何选择优势人以提高应答率也至关重要。
其次，鉴别ALT水平反复升高的原因对保障患者安全至关重要。乙肝治愈类新药研发中，ALT水平波动的原因包括免疫相关ALT升高（即“好的升高”）、乙肝病毒诱导的ALT升高（如疗效不足或耐药）以及药物诱导的ALT升高（即药物性肝损伤）。本研究中有2例患者发生了ALT升高相关的严重不良事件，其中一例考虑为乙肝病毒诱导并启动了NA，另一例ALT水平升高的同时则伴有HBsAg水平的显著下降。因此在临床试验开展过程中，必须同时考虑药物时间、HBV DNA、HBsAg水平、胆红素和碱性磷酸酶水平、是否伴有乏力等症状综合判断，并制定明确的安全性监测流程以及挽救措施，才能充分保证患者安全。婆罗多舞
此次2b期结果让我们对后续的3期试验充满期待，bepirovirsen联合不同靶点新药的临床试验也正在开展中[3.4]。停药标准、巩固期时长等关键问题也需要更长期、更大样本的临床研究进一步探讨。行而不辍，未来可期，我们期待未来将有更多新药通过开展科学、
严谨、规范的临床试验带给我们更多惊喜，也必将助力早日实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标”。
参考文献
1. Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med 2021;27:1725-1734.
2. Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al., for the B-Clear Study Group. Efficacy and safety of Bepirovirsen in chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 2022;387:1957-1968.
3. Cornberg M, Lok AS-F, Terrault NA, et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference. J Hepatol 2020;72:539-557.
4. Wong GLH, Gane E, Lok ASF. How to achieve functional cure of HBV: Stopping NUCs, adding interferon or new drug development? J Hepatol 2022;76:1249-1262.
作者介绍
高炉炼铁原理尤红，首都医科大学附属北京友谊医院副院长，肝病中心教授，主任医师，研究员，消化内科博士研究生导师。现任中华医学会肝病学分会副主任委员，亚太肝病学会副秘书长兼执行委员。研究方向是消化系统肝脏疾病，特别是慢性肝病肝纤维化。在肝纤维化临床研究方面，牵头国家十二五和十三五重大传染病专项中“逆转乙肝纤维化肝硬化及阻断疾病进展的优化”项目。主持国家自然基金重点项目和面上项目等。获得国家百千万人才项目，教育部新世纪优秀人才项目。
