今年5⽉，ASTM发布了E3219-20指南：基于健康的接触限值（HBEL）的推导，描述了如何计算基于健康的接触限值(HBEL)，适⽤于确定清洁验证和清洁确认过程中API和其它物质的残留。新发布指南中概述的程序，有望极⼤地帮助专业⼈⼠推导可接受的残留⽔平，结合使⽤ASTM E3106 ：基于科学和基于风险的清洁⼯艺开发标准指南，可以系统性实现对清洁⼯艺进⾏风险评估和验证。 该指南的发布，反映了监管机构和⾏业对HBEL的系统性思考，让我们⼀起看看该指南诞⽣的故事：
FDA 1996年对GMP的修订建议
事情可以追溯到Barr Labs法院案件，该案件在1996年GMP中起着重要作⽤，推动Risk-MaPP指南的开发。简单说，FDA对Barr Laboratories，Inc.的多次检查有很多共同的观察项，结果是双⽅诉诸于法庭。阿尔弗雷德·沃林法官在判决中认为，FDA对Barr Laboratories的所有主张都是有根据的，并同意按照GMP要求，需要进⾏⼯艺验证和清洁验证。Barr Labs案件的决定适⽤于整个⾏业。
但同时，沃林法官还批评了GMP含糊不清。FDA回应了沃林法官的批评，在1996年提出了对先前建⽴的GMP进⾏变更的建议。在这些拟议的变更中，FDA规定，除青霉素外，某些化合物，包括“细胞毒性剂或其他抗⽣素...”，也需要在专⽤设施中⽣产。在提议的变更序⾔中，FDA指出：
“FDA希望⽣产商识别出存在风险的任何药物。FDA认识到，根据药品的不同，可以采取多种措施来消除交叉污染；但是，在某些情况下，可能只有专门的设施才能消除交叉污染。”
⾏业在满⾜潜在的专⽤设施要求⽅⾯，遇到了许多困难。使这个问题更加复杂的是，许多公司已经发现，⽆法执⾏由Fourman和Mullen在1993年发表的清洁验证限值标准（即剂量的1 / 1000，不超过10ppm）。如果清洁程序⽆法减少残留，以满⾜这样的低限值，那么即使对于低风险产品，也可能需要考虑使⽤专⽤设备。
Risk-MaPP（第⼀版）
2004年成⽴了⼀个⼩组，以应对1996年GMP修订的挑战。该团队最终撰写了《 ISPE基于风险的药品⽣产指南》（Risk-MaPP）。
该指南引⼊了⼀种⾏之有效的⽅法，即药物职业接触限值（Occupational Exposure Limits
，OEL），作为评估药物风险的模型，⽤于确定多产品设施中交叉污染给患者带来的危害。Risk-MaPP描述的⽅法使⽤最初开发的“每⽇可接受摄⼊量”（ADI），来估算化学品的安全⼝服摄⼊量，以计算“每⽇可接受摄⼊量”（ADE）限值。Risk-MaPP将ADE定义为：
“如果⼀个⼈终⽣每天以任何途径暴露于该剂量，则该剂量不可能引起不利影响。”
Risk-MaPP（第1版）于2010年发布，其中包括公式1中所⽰的ADE限度的计算。
ADE =可接受的每⽇暴露量（毫克/天）
NOAEL =⽆可观察到的不良反应⽔平（mg / kg /天）
BW =体重（公⽄）
UF C =综合不确定因⼦
MF =修正因⼦
PK =药代动⼒学调节因⼦
该指南有助于建⽴框架，推导安全的残留⽔平。然⽽，仍然存在来⾃专业⼈员的问题，包括：调节因⼦（例如化合物特异性调节因⼦）的选择和正确使⽤，以及修正因⼦的确定（解决潜在⽣物富集的问题）。
EMA基于健康的接触限值设定指南
2014年11⽉，EMA发布了新指南：
“提出⼀种⽅法，来审查和评估单个活性物质的药理和毒理学数据，从⽽能够确定GMP指南中提到的阈值⽔平。这些⽔平可以⽤作风险识别⼯具，也可以⽤来证明残留的合理性，确定清洁验证中使⽤的限度”。
学生成绩管理系统论文该指南包括基于健康的暴露限值（PDE）的计算，如公式2所⽰。
F1：考虑物种间推断的因⼦
F2：考虑个体间差异的因⼦
F3：短期重复剂量毒性研究的因⼦
F4：在严重毒性（例如⾮遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性）的情况下可能适⽤的因⼦
F5：如果未建⽴⽆效⽔平，则可以应⽤的可变因⼦
尽管EMA指南中的计算，与Risk-MaPP中的计算略有不同，但该指南指出“ PDE和ADE本质上是同义词”。
EMA指南包含⼤约四页指南，参考了ICH Q3C（R4）和VICH GL 18指南，以提供有关选择调整因⼦F1到F4的更多信息。
“ ADE补充资料”
2015年，来⾃数家制药组织和咨询公司的毒理学家召开会议，提供了有关开发ADE各个⽅⾯的技术细节，ADE再次被视为PDE的代名词。这次会议的⽬的是，讨论得出HBEL的科学依据和技术细节，并将其发布以供⾏业参考。
2016年，在《毒理学与药理学》⼀书中发表了10篇⽂章，称为“ ADE补充资料”。这些⽂章涉及的主题包括：推导出发点（PoD）、调整因⼦的选择、毒性代谢动⼒学和毒性动⼒学⽅⾯的考虑因素，特殊的终点以及特定于产品的考虑因素。
Risk-MaPP（第⼆版）
同样在2015年，再次成⽴了⼀个团队，来调整Risk-MaPP第1版，以反映法规的最新变化，尤其是EMA指南（如上所述）中提出的那些变化。
Risk-MaPP（第2版）于2017年发布，其ADE值的计算略有更改，如公式3所⽰。以前，版本1需要以NOAEL作为计算起点，但并⾮总是可⽤。另外，其他毒理学和临床数据有时更合适，并且可能更优越。因此，在Risk-MaPP（第⼆版）中，将NOAEL替换为PoD，并将不确定性因⼦（UF）更改为调整因⼦（AF），如公式3所⽰。铸炉之主派伦迪乌斯
ADE =可接受的每⽇暴露量（毫克/天）
PoD =推导出发点（例如，NOAEL，LOAEL）（毫克/千克/天）
BW=体重（公⽄）
AF C =综合调整因⼦
MF =修正因⼦
PK =药代动⼒学调整因⼦
Risk-MaPP第2版提供了⼤约七页半的说明，其中还包括⼀张表格，该表将EMA指南中提出的调整因⼦与第⼀版Risk-MaPP中提出的调整因⼦进⾏了⽐较。
ASTM E3219
ISPE并⾮公认的共识标准制定组织，这实际上阻碍了HBEL的⼴泛采⽤，因此限制了监管机构采⽤Risk-MaPP程序的可能性。除此之外，尽管⾏业拥有Risk-MaPP和EMA HBEL指南，但如何正确使⽤该准则仍存在疑问，许多⾏业专业⼈员呼吁进⼀步统⼀HBEL⽅法，并使其系统化。为解决这些差距，于2017年7⽉成⽴了⼀个团队，由毒理学家和HBEL⽅⾯具有丰富的临床前和
临床经验医⽣组成，以制定HBEL共识标准。该团队还包括制药和医疗器械⾏业的利益相关者：ASTM国际组织被选为制定该标准的组织，因为ASTM国际组织是为数不多的全球共识标准制定
组织之⼀，可以满⾜1995年美国国家技术转让和进步法案要求，因此FDA可以认可并采⽤
ASTM标准。ASTM E3219团队使⽤ADE补充资料中的许多概念，来提供有关推导HBEL新标准的技术建议。该新标准可以作为HBEL的⾏业参考，⼒求协调整个⾏业使⽤的各种⽅法和术语。2018年7⽉，ASTM标准草案完成并在E55制药标准委员会中进⾏了投票。解决了业界提出的初
步意见后，该标准于2019年12⽉重新进⾏了投票和批准。新的ASTM E3219标准包含⼴泛的指导原则，以推导HBEL，全长30页，还包括HBEL计算⽰例和HBEL记录模板。ASTM HBEL标准于2020年5⽉正式发布。
ASTM E3219 HBEL推导过程
E3219的主要范围，是确保患者的安全，其通过药品暴露于残留活性物质和中间体。但是，该标准也可以应⽤于兽药、以及其他可能不期望有显著残留的场合。
ASTM E3219中确定HBEL的程序，是基于EMA指南中所述的建⽴PDE的⽅法、ISPE的Risk-MaPP中所述的ADE值，以及科学⽂献中概述的原理。下图显⽰了详细的推导过程。
在E3219中，如公式4所⽰进⾏HBEL的计算。请注意，公式4集成了EMA和ISPE等提出的以前的HBEL计算⽅法。
PoD =推导出发点
F T =综合调整因⼦
PK-AF =累积因⼦
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α=接触途径的⽣物利⽤度
推导HBEL包括了以下步骤：
（1）危害识别与表征
计算HBEL的第⼀步是：化合物的危害：识别和表征。该过程确定了物质发挥毒性作⽤的机制，以及与之相关的剂量、途径、持续时间和暴露时间，并评估了其相关性、可靠性和对⽬标⼈的进⼀步评估的适当性。对所有物质特定信息的评估，应产⽣对危害的全⾯表征和安全性的了解。
（2）确定关键影响
此步骤的⽬的是：确定最可能与⽬标⼈（患者）和⽬标接触途径（⼝服，肠胃外，其他）有关的⽣物学显着效应。为了评估不良反应的临床相关性，必须评估动物物种与⼈类之间效应的相似性、以及动物模型与⼈类之间的同源性。
中国贸易竞争力分析（3）确定推导出发点（PoD）
PoD的确定基于数据收集、剂量反应评估和关键作⽤的识别。PoD是未观察到/预期到临界作⽤的最⾼剂量（例如，mg / kg或mg /⼈），或者是观察到/预期到临界作⽤的最低剂量。在确定PoD时，必须评估所有相关的终点，包括⾮临床和临床数据。
（4）调整因⼦的应⽤
⼀旦确定了PoD，与⽬标⼈可能产⽣的影响相⽐，在关键研究中测得的各种参数的不确定性和可变性，就应采⽤调整因⼦（AF）进⾏调整。AF可以解决各种不确定性，从⽽可以推断出⼈类中可靠的NOAEL，以⽤于清洁验证限度计算。
（5）HBEL的⽂档
正确记录推导的HBEL⾄关重要，这有助于了解限度对适当⼈的保护。该指南中，包含对⽤于导出和记录HBEL原理的必要信息的描述，⽬的是提供⼀种有效的沟通⼯具，以便与利益相关者共享，记
录科学原理，并允许审核员和监管机构检查HBEL⽂档。E3219中提供了HBEL⽂档的⽰例模板。
Ref:Introduction To The ASTM E3219 Standard Guide For Derivation Of Health Based Exposure Limits (HBELs). By Andrew Walsh. July 1, 2020ASTM E3219 – 20. Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)
