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2018-10-09 | 转藏
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（1）Wnt / β-Catenin Signaling：保守的Wnt/β-Catenin信号通路可以调节发育中干细胞的多能性和细胞命运的决定过程。在发育过程中的许多不同的细胞和组织里，Wnt/β-catenin整合许多其他通路所传递的信号，如视黄酸，FGF，TGF-β和BMP。
Wnt配体(Wnt-ligand)是一个分泌的糖蛋白，它和Frizzled受体结合，引起信号的级联反应，最后导致多功能激酶GSK-3β从APC/Axin/GSK-3β复合体中被释放出来。在没有Wnt信号刺激时(关闭状态),β-catenin，既是一个完整的细胞-细胞粘附接头蛋白也是一个转录调节辅因子，被APC/Axin/GSK-3β复合体标记而降解。 大学二手书交易平台
CK1和GSK-3β协同对β-catenin磷酸化使它通过β-TrCP/SKP被泛素化和蛋白酶体降解。当Wnt结合后(开启状态)，共受体LRP5/6和与Wnt结合的Frizzled被带进了复合体内，这导致Dishevelled (Dvl)被依次磷酸化，泛素化和多聚化从而被激活，这就取代了APC/Axin中的GSK-3β,其中的机制不清楚，有可能是通过捕获底物和/或内涵体封存。盲蝽科
Wnt配体的转录效应是由β-catenin依赖Rac1的核转运并结合到LEF/TCF DNA结合因子上来介导的，在其中充当转录的共激活因子，通过代替Groucho-HDAC共抑制因子发挥部分作用。
另外，与同结构域因子Prop-1形成复合体后，β-catenin已被发现存在于条件依赖的活化和抑制复合体中。重要的是，在一些癌症中发现β-catenin存在点突变使它阻止GSK-3β的磷酸化从而导致异常的累积。
还有E-cadherin，APC和axin的突变在肿瘤样品中也有记录，这说明这条通路非正常的激活与癌症有关。除此之外，通路中的GSK-3β还参与糖原代谢和其他的关键通路，所以它的抑制与糖尿病和神经退行性疾病相关。
（2）Notch Signaling：Nocth通路在多细胞生物中是一个进化上保守的信号通路，它在发育中调节细胞命运决定并维持成人组织的稳态。通过相邻细胞间的juxtacrine信号传导，Notch通路在神经，心脏和内分泌系统发育中调节各种各样的细胞命运决定。
Notch受体是单次跨膜蛋白，它由有功能的胞外(NECD)，跨膜(TM)和胞内(NICD)结构域组成。在接受信号的细胞中，内质网和高尔基体对notch受体加工剪切(S1剪切)，形成糖基化并被Ca2+稳定的异质二聚体，它是由NECD和插在膜中的TM-NICD非共价结合在一起形成的。这个经过加工的受体而后转移到细胞膜上接受配体的结合，这个过程被Deltex调节和被NUMB所抑制。
在哺乳动物细胞中，发出信号的细胞中的Delta-like(DLL1, DLL3, DLL4)和Jagged家族(JAG1,JAG2)分子作为激活Notch信号传递受体的配体行使功能。
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当配体结合后发生S2剪切，NECD被TACE从TM-NICD上切下来,TACE是ADAM金属蛋白酶和TNF-α转换酶的复合体。切下的NECD仍和配体结合，这个复合体在发出信号的细胞中经历内吞和循环/降解，这个过程依赖Mib的泛素化。
在接收信号的细胞内发生第三次剪切(S3剪切)，γ-分泌酶(这个酶还与阿尔茨海默病有关)将NICD从TM上切下来，NICD转移进入细胞核与CSL(CBF1/Su(H)/Lag-1)家族转录因子复合体结合，导致随后notch的目标基因激活，如Myc，p21和HES家族成员。Notch信号通路已经激起了用药物干扰信号通路疾病的研究兴趣，因为它与人类疾病相关。
有意思的是，在成人T细胞急性淋巴母细胞性白血病和淋巴瘤中常见有notch受体激活型突变导致NICD在细胞核中的积聚。
另外，一些失调症和Notch受体失活型突变还和配体的突变有关，包括Alagille综合症和显性遗传性脑血管病伴皮层下梗死和白质脑病。
（3）Hedgehog Signaling In Vertebrates：进化上保守的Hedgehog通路调节细胞增殖的小环境的形成和维持，在发育过程中起着关键作用，这种控制依赖于时间和位置。
哺乳动物Hedgehog家族配体包括Sonic，Desert和Indian hedgehog，他们要形成合适的分泌和扩散梯度，都需要自发的剪切和胆固醇、棕榈酸的修饰。
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在受体细胞没有被Hedgehog配体刺激时(关闭状态)，Patched受体与G蛋白偶联跨膜蛋白S
moothened结合，阻止受体细胞膜与内涵体的结合。在关闭状态下，SUFU和COS2(脊椎动物中的Kif7)隔绝了在初生纤毛(primary cilium)中结合在微管上的转录因子Gli分子。
Gli可以被PKA，CKI和GSK3磷酸化并导致Gli的激活子(Gli1和Gli2)通过β-Trp介导降解Gli激活子(哺乳动物中的Gli1和Gli2)或通过一条保守的通路形成Gli抑制子(Gli3或在果蝇中是truncated-Ci)，这导致Hedgehog目标分子的抑制。
在开启的状态，Hedgehog带着共受体Ihog与Patched结合，从而使β-arrestin 协助Smoothened插入到初生纤毛。在初生纤毛中，Smoothened带有的G蛋白活性很可能封闭了Gli的微管联系作用，然后Gli就能自由转移到细胞核内，激活Hedgehog/Gli目标基因包括CyclinD,CyclinE、Myc和Patched。
因此，Hedgehog配体的保守作用是将Gli分子从转录抑制因子变成激活因子，为转录事件的发生做好协调准备。重要的是，Patched的激活型突变与Gorlin综合征相关并使病人易患基底细胞癌(basal cell carcinoma),髓母细胞瘤(medulloblastoma)和横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)。
