淋巴管肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis（LAM）
丁香叶
图A显示了肺部和气道在体内的位置。插图显示健康肺的横截面。图B显示了具有LAM和肺塌陷（气胸）的肺的视图。插图显示了具有LAM的肺的横截面。
淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的，进行性和全身性疾病，通常导致囊性肺破坏。它主要影响女性，特别是在育龄期间。[1]术语散发性LAM用于与结节性硬化症复合体（TSC）无关的LAM患者，而TSC-LAM是指与TSC相关的LAM [2]。 1 症状和体征
金星凌日2 遗传学
3 病理生理学
4 诊断
4.1 胸部X光片
河南省图书馆4.2 计算机断层扫描
4.3 通气 - 灌注扫描
4.4 正电子发射断层扫描
4.5 腹部成像
4.6 中枢神经系统成像
哀情口令 电影
4.7 肺功能研究
4.8 病理学
5
5.1 气胸
5.2 乳糜胸
5.3 血管平滑肌脂肪瘤
5.4 淋巴管平滑肌瘤
5.5 管理，其他
5.6 药物
6 怀孕
7 预后
8 流行病学
9 患者支持
10 在流行文化中
11 参考
体征和症状
发病的平均年龄是30岁左右。[3] [4] [5] [6]据报道，49％和46％的患者分别表现出劳累性呼吸困难（呼吸急促）和自发性气胸（肺塌陷）作为该疾病的初始表现[6]。
诊断通常会延迟5至6年。[3] [4] [5] [6]该病症经常被误诊为哮喘或慢性阻塞性肺病。第一次气胸，或肺塌陷，在82％的患者中诊断为LAM之前[7] [8]。 LAM的共识临床定义包括多种症状： 疲劳
咳嗽
咳血（很少大量）
胸痛
淋巴阻塞引起的乳糜泻并发症，包括
乳糜胸
乳糜腹水
乳糜泻
糜烂型
乳糜尿
乳糜在阴道分泌物中
大便中的乳糜。
大约30％的散发性LAM患者和高达90％的TSC-LAM患者存在血管平滑肌脂肪瘤（脂肪性肾肿瘤）[9] [10]。血管平滑肌脂肪瘤有时会自发出血，引起疼痛或低血压。
在腹膜后，骨盆或纵隔中可发生囊性淋巴管瘤或具有低密度中心的淋巴结，其模拟坏死性淋巴瘤，卵巢癌或肾癌或其他恶性肿瘤。[11] [12] [13] [14]
LAM中的肺破坏是肿瘤性平滑肌样细胞弥漫性浸润的结果，这些细胞侵入所有肺结构，包括淋巴管，气道壁，血管和间质空间。[15]血管和气道阻塞的后果包括乳糜液积聚，咯血，气流阻塞和气胸。典型的疾病过程表现为进行性呼吸困难，由复发性气胸隔开，部分患者为乳糜性胸腔积液或腹水。[16] 大多数人在症状出现后10年内因日常活动而出现呼吸困难。许多患者需要在该间隔内补充氧气。[7]三星s8300c
遗传学
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LAM发生在两种情况下：在疾病结节性硬化症复合体（TSC-LAM）和散发性形式中，在没有TSC（散发性LAM）的女性中[17] [18]。在这两种情况下，遗传证据表明LAM是由TSC1或TSC2基因中的失活或“功能丧失”突变引起的，这些突变分别于1997年和1993年克隆。[19] TSC1基因位于染体9q34上，TSC2基因位于染体16p13上。 TSC-LAM发生在TSC1或TSC2基因中具有种系突变的女性中[20]。 因为你英文散发性LAM主要与体细胞TSC2基因突变有关。[21] [22] LAM中的种系和体细胞突变包括遍布基因的许多类型的突变，没有明显的“热点”，包括错义变化，框内缺失和无义突变。[20] [21] [22]由于基因的大小（它们共有超过60个外显子）并且因为突变几乎可以位于基因内的任何位置，因此突变检测通常具有挑战性。
在细胞基础上，LAM细胞携带TSC2基因的双等位基因失活，与“双击”肿瘤抑制基因模型一致[23] [24]。 LAM细胞中的第二次命中事件通常是丢失含有TSC2基因的野生型拷贝的染体区域;这被称为杂合性缺失或LOH。[25] LOH可以在显微切割的LAM细胞中检测到，[21] [26]在血管平滑肌脂肪瘤和LAM女性的淋巴结中[27]和循环LAM细胞（血液和尿液中的细胞）[28] [29]。
具有散发形式LAM的女性的血管平滑肌脂肪瘤和肺LAM细胞在TSC2中携带相同的突变。[21]这与肺移植后复发性LAM携带与原始LAM相同的TSC2突变这一事实[30]导致了“良性转移”假设，即LAM细胞可以从一个位点迁移或转移到另一个位点。[17] [18]
病理生理学
LAM病变中可变百分比的细胞含有Tuberous Sclerosis Complex（TSC1或TSC2）肿瘤抑制基因的突变失活[21] [27] [31]。与TSC2突变相比，TSC1突变导致临床表型不太严重[32]。发现TSC1 / 2基因作为雷帕霉素复合物1（mTORC1）哺乳动物靶标的负调节因子[33] [34]导致雷帕霉素类似物西罗莫司在临床试验中的成功应用[35] [36]和FDA批准西罗莫司用于LAM。
TSC1和TSC2形成肿瘤抑制复合物，其通过经由TSC2的GTP酶活化蛋白（GAP）结构域直接控制小GTP酶Rheb的活性来调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导复合物。 Rheb与Raptor结合并控制直接磷酸化p70 S6激酶（S6K1）和4E-BP1的mTOR复合物1（mTORC1）的活性。 mTOR形成两种物理和功能上不同的多蛋白复合物：雷帕霉素敏感的mTORC1和雷帕霉素不敏感的mTORC2。[37] MTORC1由五种蛋白质组成，包括正
向调节mTOR活性的Raptor。[38] [39] [40] MTORC2由六种蛋白质组成，包括mTOR和Rictor，它们定义mTORC2的激活水平[41] [42] [43]并通过Rho GTPases调节肌动蛋白细胞骨架的组装，[44] [45] [46]和Rac1是mTOR激活所需。[47]在TSC2-null和人类LAM细胞中，Rho GTP酶活性是细胞粘附，运动，增殖和存活所必需的[48] [49] [50]。 LAM中TSC1 / TSC2的缺失诱导不受控制的LAM细胞生长并增加LAM细胞活力。 STAT1和STAT3的上调[51] [52] [53] [54]和自噬[55]是已知的LAM细胞活力和存活的介质。
LAM细胞在许多方面表现像转移性肿瘤细胞。[56] LAM细胞似乎来自肺外来源并迁移到肺部。[21] TSC2重新表达挽救了LAM细胞迁移和侵袭性的增加[49]。 LAM细胞的肿瘤转化和肺实质破坏的细胞和分子机制仍然未知。肺重塑可能是由基质降解金属蛋白酶（MMPs）与其内源性抑制剂TIMPs之间的不平衡所调节的。[57] LAM中的侵袭性细胞表型与TIMP-3下调[58]和依赖TSC2依赖的MMPs上调有关[59] [60] [61] [62]。
