张帆;于璟
【摘 要】The ifeld of radiochemistry is moving towards exclusive use of automated synthesis modules for production of most clinical radiopharmaceutical doses. Such a move comes with many advantages, but also presents radiochemists with many chalenges. This review introduces the characteristic of the PET-MF-2V-IT-I synthesis module, and use it to automate synthetize a series of radiopharmaceutical with the method of single tube synthesis, double tube synthesis, click chemistry synthesis and combined with 1C-CH3I synthesis module, in order to meet the requirements of clinical and scientiifc research .%正电子放射品大多采用自动化模块合成以适应临床需要，这种全自动化模块的生产模式有其自身优势，但同时也带来了很大的挑战。本文介绍了国产PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能模块的特点，并运用该模块进行单反应管合成、双反应管合成、点击化学合成、联合11C碘代甲烷模块合成多种放射物，以满足临床及科研的需求。
【期刊名称】《中国医疗器械信息》
【年(卷),期】2016(022)021
【总页数】5页(P31-35)
【关键词】正电子发射断层显像;放射化学;自动化放射物合成;氟-18
【作 者】皖南医学院学报张帆;于璟
【作者单位】李汝军大连医科大学附属第二医院核医学科 大连 116027;大连医科大学附属第二医院核医学科 大连 116027
【正文语种】中 文
爬坡车道【中图分类】R817.9
氟-18是放射性核素，其衰变产生的正电子与周围电子湮灭发射511KeV的γ光子，因此对氟-18的化学反应不能像普通化学反应用手操作，而应在铅屏蔽下进行，采用机械手或计算
机控制；同时，氟-18的半衰期为110min，要求氟-18标记的反应快速进行。氟-18标记的化合物大多为药品，临床需求量大，需要经常重复操作，因此氟-18核素的标记大多采用多功能模块完成。多功能模块即采用正电子核素氟-18标记，在预安装试剂后，控制单步或多步化学反应在预定程序下自动对试剂进行转移、反应管加热、纯化等过程，最终得到合格的正电子药物的设备。正电子放射物模块最早是美国UCLA开发的计算机控制的化学过程单元（CPCU），后逐步开发针对不同核素、不同药物的模块。我国的正电子药物模块一直依赖进口，由美国通用公司和德国西门子公司生产。直到2003年由我国成功研制了氟-18-FDG模块，2006年研制了氟-18多功能模块。于2007年正式推到巿场，该模块配有一套固相萃取、两套独立反应管、三套加热系统。与目前国外的模块相比，其配置齐全，可进行多步化学反应，可合成的药物品种多，目前共有21家医院及科研单位在使用，下文结合已发表的论文介绍本模块功能。
国产氟-18多功能模块的型号为PET-MF-2VIT-I，模块有两个独立反应管，三个独立的加热系统，允许两个不同的亲核反应分开进行，采用计算机控制，能自动合成多种常规的氟化合物及复杂化合物。化合物合成所需温度和时间可以方便的在电脑上设置。
PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块整合了多种可供任意组合的氟化合物合成模式，如采用单管法可以合成常规的18F标记的药物，如18F-FDG、18F-乙酸盐、18F-FMIS°等，用柱谱法而无需HPLC可以合成如18F-FLT、18F-乙基胆碱、18F-FET等。采用HPLC纯化法可合成18F-FES、18F-FDDNP等。还可以采用双管法单独制备第二标记前体，如常用的18F-溴乙基、18F-溴甲烷、18F-4-氟苯甲醛、18F-4-氟苯甲醇、18F-4-氟苯甲酸、18F-4-氟溴苯等。以便进一步合成更复杂的化合物，也可以按照合成步骤自行编写合成程序。
2.1 单反应管合成
（1）一步亲核反应
单管合成功能，是国产氟-18多功能模块的基本功能，它可以完成一步合成反应和二步合成反应。目前采用单管合成一步亲核反应的药物有：多巴胺受体显像剂18F-Fallypride[1]、早老痴呆诊断剂18F-W372[2]和心肌灌注显像剂18F-TPT[3]等。
18F-Fallypride合成过程中，亲核反应完毕后用水稀释，将粗品经Sep Pak C18柱纯化，无需HPLC分离。方法快捷简单，且可减少对标记人员的辐照伤害，便于临床推广使用。18F-
W372合成过程中，亲核反应结束后需将产品混合物经过Al2°3柱纯化，再经HPLC分离后收集产品。由于氟-18标记在吡啶环上，最终产品需用含有少量维生素C的注射用水稀释，以减少产物分解。在18F-TPT合成过程中，采用固相交换法，无需相转移催化剂，即模块上QMA柱进口端接头直接与1号瓶进液端连接（不接QMA柱），使携带18F-的H218°直接转移到反应管。反应前需要在模块的反应管中预先加入少量氨水，18F-TPT亲核反应过程中需要的反应温度为250°C，反应完毕后需要通过HPLC进行纯化得到最终产物，不矫正合成效率为2.5%。
（2）一步亲核，然后水解反应
国产氟-18多功能模块也可以实现“亲核+水解”反应，即一步亲核反应结束后，再进行水解。可采用此方法进行合成的药物有：肿瘤细胞增殖显像剂18F-FLT[4]、肿瘤细胞乏氧显像剂18F-FAZA[5]、肿瘤受体显像剂18F-FES[6]、心肌脂肪酸代谢显像剂18F-FTHA[7]和常规的18F-FDG。18F-FLT、18F-FES、18F-FTHA的反应过程都是亲核反应结束后，冷却反应管，然后直接向反应管内加入酸或碱进行水解，再启动HPLC纯化，最后得到产品。而18F-FAZA和18F-FDG是一步亲核反应结束后，经固相萃取柱纯化后转移到第二个反应管
中进行水解或在萃取柱上直接水解，此过程中间体经过一次提纯再水解，可提高合成的重复性和产品纯度。其中18F-FLT、18F-FES需要加入HCl进行水解，而18F-FAZA、18F-FTHA、18F-FDG需用加入Na°H进行水解。
（3）二步亲核反应
有些反应在单反应管合成过程中首先需要用18F-对中间体进行标记，然后再与前体进行亲核反应，即在第一步反应结束后，直接在管内加入前体进行第二步亲核反应。国产氟-18多功能模块即可进行单反应管二步亲核反应。例如，炎症和肿瘤鉴别显像剂18F-FET的合成，首先18F-与Ts°CH2CH2°Ts的乙腈溶液在反应管内加热反应，生成1-氟-2-对甲苯磺酰基乙烷（18FCH2CH2°Ts），再加入前体N-B°C-L-氨酸乙酯的无水DMS°/ Na°H（pH=9）溶液反应，最后经HCl水解，Na°H中和得到最终产物。另外可用单管进行二步亲核反应完成的药物还有18F-FECH。
钟阳阳>多媒体光盘制作2.2 双反应管合成
除以上单反应管功能外，本模块具有其他多功能模块不具有的功能，即联合两个反应管，
甚至第三反应管的功能。设计的双管氟-18多功能模块由氟离子捕获、第一反应管、第二反应管、高效液相谱（HPLC）纯化和固相萃取五个部分组成，反应管透明，采用两个反应管进行不同反应，以制备复杂化合物。本研究模块与其他氟-18多功能模块区别：除多一个反应管外，更关键的是本模块反应管的可视化，采用透明反应管，在热室外可观察到反应管内颜的变化，通过溶液颜的变化可以判断反应进程和合成成功与否。目前可用双反应管合成的药物有：肿瘤新生血管显像剂18F-RGD[8]、细胞凋亡显像剂18F-FEDPA[9]、蛋白的联接剂18F-SFB[10]、肿瘤显像剂18F-FECH[11]。
其中18F-FECH的制备方法目前根据文献报道有三种。一是双管法制备，该方法的优点是将二步反应分别放在两反应瓶内进行，经硅胶纯化即可。该制备方法可在双管FDG模块上进行；二是采用改良的单管系统合成18F-FECH，将第一步亲核和第二步取代合并在一个反应管内进行，用乙醇将产品转移到Silica柱上。但在单管多功能模块上采用该方法有困难，需对模块进行改造，增加控制单元，以实现废液和产品的分开；三是单管多功能模块，在同一反应管内进行两步反应，再经HPLC纯化，该方法费时、费力。而国产多功能模块可将两步反应分开，将第一步的中间体经Silica柱吸附氟离子和K2.2.2，可降低产品中的杂质含量。该模块除制备氟乙基外，还可在第一反应管制备如氟溴甲烷、1-氟-2-溴乙烷
等其他前标记前体，经Sep Pak柱纯化后进入第二反应管，以合成氟烷基化的化合物，该特点是单管多功能模块所不具备的。
另外，18F-FDG是目前PET检查使用最多的放射物，一般合成18F-FDG采用专用模块，氟-18多功能模块常作为专用模块的补充。氟-18多功能模块合成18F-FDG一般采用液相碱水解，以避免使用注射器，使设备更容易控制，但液相水解最大的缺点是产品中可能含有乙腈，而且K2.2.2含量也较大。国产氟-18多功能模块的特点是采用和专用模块一样的固相水解方法，用气动方式将碱加到Sep Pak C18柱上，达到了与专用模块相同的化学纯度，因此可作为专用FDG模块的补充。铁布衫
总之，在普通单管多功能模块的基础上，增加一个反应管，而且使反应管透明可视。达到了合成复杂放射性氟化合物，并通过颜变化观察放射性合成过程的目的。该模块不仅满足临床常规放射物合成的需要，还满足合成复杂化合物科研的要求。
国产氟-18多功能模块不但可以实现双管之间液体转移，而且可以实现放射性气体的转移，将第一反应管生成的中间产物随氮气从反应管蒸出，直接或经Sep Pak柱上再纯化到第二反应管，以进行下一步反应。目前运用此种方法进行合成的药物有肿瘤显像剂18F-FCH[12]
。在18F-FCH的合成过程中，首先18F-与二溴甲烷（CH2Br2）的乙腈溶液在反应管中110°C下密闭反应8min，冷却反应管，切换已经改装好的三通阀并开始加热至80°C，将合成的18FCH2Br随氮气从反应瓶中蒸出，经过三个相连的Sep Pak Si°2柱后，在Sep Pak C18柱上与负载的前体N，N-二甲基乙醇胺发生甲基化反应，最后经过Sep Pak Plus CM柱分离，得到18F-FCH注射液。放化产率可达12%±2%（n=3，按18F-计算，未校正），放化纯度大于95%。该方法可以延伸到所有氟甲基药物的合成。
利用该技术，国产氟-18多功能模块还可以实现全自动“点击化学”合成多肽。所谓“点击化学”，其核心是炔与叠氮反应形成杂原子链接单元（C-X-C）的新合成方法，具有条件温和、反应速度较快、立体选择性高等特点；在亚铜催化下，末端炔与叠氮化合物在常温下发生反应，生成稳定化合物。采用此方法进行合成的药物有18F-Pen-peptide[13]。
