第7章 芳香胺类药物的分析
芳香胺类药物主要包括：
芳胺类
芳烃胺类
（苯乙胺类）
第1节 芳胺类药物的分析
2010年诺贝尔化学奖
一、结构与性质
流行病学调查 对氨基苯甲酸酯类
酰胺类
（一）对氨基苯甲酸酯类
为常用局麻药：
抗心律失常药 酯键→酰胺键
盐酸普鲁卡因胺虽不属于对氨基苯甲酸酯类药物，但结构及化学性质很相似
本类药物主要性质：
1. 芳伯氨基的特性
（2）与芳醛缩合为Schiff碱
（3）易氧化变
注: 盐酸丁卡因无此性质
酯键或酰胺键容易水解，光、热或碱有促进作用，可利用水解产物进行鉴别
3. 弱碱性（脂烃胺侧链）
非水溶液滴定法测定含量
4. 光吸收特性
5. 有机碱的溶解特性
游离碱——油状液体或低熔点固体，溶于有机溶剂（苯佐卡因为白结晶性粉末）
其盐酸盐——白结晶性粉末，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂
白结晶性粉末
（二）酰胺类
醋氨苯砜
主要性质：
1. 水解后显芳伯胺特性
酸性下水解，水解产物醋酸
水解速度与药物结构有关，利多卡因和布比卡因由于空间位阻难水解
2.弱碱性
脂烃胺侧链有叔胺氮原子，呈碱性，可与酸成盐，或与生物碱沉淀剂反应
3. 酚羟基——与FeCl3呈(对乙酰氨基酚)
4. 与重金属离子发生沉淀反应
铜离子、钴离子
5. 光吸收特性
二、鉴别试验
（一）芳香第一胺反应
又称重氮化-偶合反应
原理：
1.直接反应
苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠
2.酸水解后起反应
贝诺酯、对乙酰氨基酚、醋氨苯砜
3.盐酸丁卡因无芳伯氨基，在酸性下与亚硝酸钠不起重氮化反应，但反应生成N-亚硝基化合物呈乳白沉淀。
盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010）
[鉴别] （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）
取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝
酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红沉淀。
对乙酰氨基酚 Ch.P.（2010）
[鉴别] （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红。
亚硝基化反应：
（二）三氯化铁反应
原理：
酚羟基+FeCl3 →蓝紫
H无穷控制LMI 潜在酚羟基，经水解后与FeCl3反应
如：对乙酰氨基酚
（三）水解产物的反应
酯键＋水→酸＋醇
例子：
1. 盐酸普鲁卡因
2. 苯佐卡因psmplay
盐酸普鲁卡因
△
例 盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010）
【鉴别】（1）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气能使湿润的红石蕊试纸变为蓝；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白沉淀。
2. 苯佐卡因（碘仿反应）
黄沉淀、臭气
例 苯佐卡因 Ch.P.（2010）
【鉴别】（2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄沉淀，并发生碘仿的臭气。
（四）与重金属离子反应
1.与铜（钴）离子反应 盐酸利多卡因
盐酸利多卡因
+ CuSO4
Na2CO3
蓝紫
黄
其他药物在此条件下不反应
与钴离子反应
盐酸利多卡因
+ CoCl2
酸性
亮绿
2. 羟肟酸铁反应 盐酸普鲁卡因胺
2
例 盐酸普鲁卡因胺 Ch.P.（2010）
【鉴别】（1）取本品0.1g，加水5ml，加三氯化铁试液与浓过氧化氢溶液各1滴，缓缓加热至沸，溶液显紫红，随即变为暗棕至棕黑。
（五）制备衍生物测熔点
常见的生物碱沉淀剂：
宝黛体
K2HgI4 KBiI4 AuCl3 I2-KI
CuSO4 HgCl2 K3Fe(CN)6
（） 硅钨酸 磷钼酸
四苯硼钠 雷氏盐（硫氰酸铬铵） 鞣酸
H+
（六）UV
苯环的紫外吸收特性
（七）IR
1. 栓剂的前处理
2. 有机碱盐酸盐不能用溴化钾压片
例：盐酸普鲁卡因采用氯化钾压片
（八）HPLC法
三、特殊杂质检查
（一）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查
杂质来源： 制备或贮藏过程中水解
盐酸普鲁卡因
水解
对氨基苯甲酸
脱羧
苯胺
（有、毒性增加）
HPLC法
离子对谱法
外标法
（二）盐酸丁卡因中有关物质的检查
以对丁氨基苯甲酸为对照品，TLC法检查
（三）对乙酰氨基酚中对氨基酚及有关物质的检查
对氨基酚的来源：
乙酰化不完全或贮藏不当发生水解
检查方法：
HPLC法
Ar—NH2 Ar—N ≡N+Cl－
HCl
NaNO2
1. 原理
（一）亚硝酸钠滴定法
适用范围：
具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物
四、含量测定
芳香族硝基化合物，可还原后进行测定：氯霉素
（1）加入适量的溴化钾
溴化钾起催化剂的作用
2. 测定条件
第一步是控制步骤
Ar-NH2 浓度↑ NOCl ↑ 反应加快
Ar-NH2+HCl → Ar-NH2·HCl 成盐反应慢
K1 > K2 300倍
HBr较贵
（2）酸的种类及浓度
一般采用盐酸酸性，反应mol比1:2，但实际用过量为1:2.5~6
最常用
反应速度随酸种类的不同而不同：
νHBr > νHCl > νH2SO4 ，HNO3
价贵
过量盐酸 加快重氮化反应速度
重氮盐在酸性溶液中稳定
防止生成偶氮氨基化合物
酸度过大 阻碍芳伯氨基的游离
河北科技大学学报
亚硝酸易分解
实际用量为1:2.5~6
T ， V
T ， 亚硝酸逸失，重氮盐分解
（3）温度
在室温下（10℃～30℃）进行滴定
（4）滴定方式与速度控制
为了避免滴定过程中HNO2 的分解逸失，滴定速度先快后慢。
过快 ： 指示剂变，终点提前
过慢 ： HNO2 的分解逸失
滴定方式：
滴定管尖端插入液面下2／3处，在搅拌下一次性放下大部分滴定液，近终点前才提出滴定管，冲洗管尖，再缓缓滴定至终点。
3. 终点指示
永停滴定法（Ch.P.）
外指示剂法（KI-淀粉）
电位法
内指示剂法（中性红）
终点指示方法
永停滴定法
原理：
在被测溶液中插入两个相同铂电极，在两个电极间加50mV电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计。
当用NaNO2滴定时，在终点前回路中没有电流，电流计指针指零。
当到达滴定终点时，由于溶液中有微过量的NaNO2，使得在两个电极上发生氧化还原反应。
导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点。
阳 极：
阴 极：
盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010）
取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录ⅦA），在15～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg 的C13H20N2O2·HCl。
永停滴定法（附录ⅦA）
用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（1→2）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂—铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约
2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。
