作者：孔祎琳徐卫
作者单位：南京医科⼤学第⼀附属医院（江苏省⼈民医院）⾎液科读反对本本主义有感
来源：肿瘤资讯
慢性淋巴细胞⽩⾎病（CLL）是西⽅最常见的成⼈⽩⾎病，是⼀种恶性的淋巴细胞增殖性疾病，多见于⽼年男性。其疾病特征为⾎液、⾻髓和淋巴组织中⼩的成熟淋巴细胞的积聚，可引起淋巴细胞增多、⾻髓⽩⾎病细胞浸润、淋巴结肿⼤和脾⼤。CLL 具有⾼度异质性，在进⾏决策时，应考虑到免疫球蛋⽩重链可变区（IGHV）突变状态、基因组改变类型、患者年龄和共存疾病等因素。CLL患者的中位⽣存期约为10年，但不同患者的预后呈⾼度异质性。 CLL细胞起源
B细胞的免疫球蛋⽩（Ig）可变区基因在⽣发中⼼经历体细胞细胞⾼频突变，由此形成极为多样性的B细胞克隆。CLL根据起源的正常B细胞分化阶段主要可分为两种亚型：
CLL细胞表达未突变免疫球蛋⽩重链可变区基因（IGHV）
起源于未经⽣发中⼼分化的B细胞，此种亚型更具侵袭性。
莫代尔CLL细胞表达突变IGHV
起源于⽣发中⼼后的B细胞，与正常B细胞在免疫反应中对抗原的反应⼀样。
机制/病理⽣理
染⾊体改变
80%的CLL患者携带以下4种常见染⾊体改变中的⾄少1种：del(13q)，del(11q)，del(17p) 和12三体。
体细胞突变
随着⼤规模测序和全基因组测序的出现，⼈们逐渐了解到CLL具有⾼度的基因异质性。这些研究观察到的重现性体细胞突变涉及DNA损伤（如TP53和ATM）、mRNA剪接（如SF3B1和XPO1）、染⾊质修饰（如HIST1H1E，CHD2和ZMYM3）、WNT 信号通路、Notch信号通路（如NOTCH1）和炎症通路（如MYD88）等。
miRNA改变
拟合直线CLL是第⼀个被发现与miRNA改变相关的⼈类疾病，尤其是miR-15a和miR-16-1。我中⼼的既往研究显⽰，不伴13q14.3缺失的CLL患者mir-15a和miR-16-1表达⽔平明显⾼于伴有13q14.3缺失的CLL患者，同时Bcl-2表达与miR-16-1表达⽔平呈现负相关，均提⽰miR-15a和miR-16-1表达量的变化在CLL发⽣发展过程中起到⼀定作⽤。
表观遗传学变化
如同其他肿瘤⼀样，CLL表观遗传学显⽰了CLL整体的去甲基化和局部超甲基化。甲基化特征也可以⽤以区分临床CLL亚组。这显⽰出独⽴于转录因⼦的表观遗传程序在CLL的发展过程中具有重要作⽤。
B细胞受体（BCR）和B细胞信号通路
BCR及其相关蛋⽩激酶在正常及恶性B细胞的发育、增殖和存活中都有着重要的作⽤。抗原刺激能够诱导淋巴瘤⽣成的概念提出以后，B细胞信号通路已经成为促进淋巴瘤⽣长和存活的重要通路。
肿瘤微环境
CLL细胞依赖其接收的⽣存信号，这些信号来源于淋巴组织内其相邻的⾮肿瘤细胞，称之为肿瘤微环境。
免疫缺陷
CLL可出现低球蛋⽩⾎症，继⽽导致感染。机制尚不明确，但T细胞起源的免疫抑制因⼦IL10可能起了⼀定作⽤。CLL细胞也表达⾼⽔平的PD-L1和PD-L2，从⽽抑制效应T细胞反应。
诊断、分期及预后
临床表现
CLL的临床表现多样，有些患者可⽆症状，有些患者可出现劳累、体重下降、盗汗、腹胀、早饱以及低免疫球蛋⽩引起的频繁感染等。⼀些患者可出现⾃⾝免疫性⾎细胞减少（如：⾃⾝免疫性溶⾎性贫⾎或免疫性⾎⼩板减少），也可出现淋巴结和肝脾
肿⼤。
诊断标准
达到⼀下3项标准可以诊断：
1. 外周⾎单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。
2. 外周⾎涂⽚特征性的表现为⼩的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染⾊质部分聚
集，并易见涂抹细胞；外周⾎淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞<>
3. 典型的流式细胞术免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10﹣、FMC7﹣、CD43+；表⾯免疫球蛋⽩
（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞术确认B细胞的克隆性，即B细胞表⾯限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞 sIg 不表达。
*与2008版不同，在2016版WHO有关造⾎与淋巴组织肿瘤分类中提出外周⾎单克隆B淋巴细胞计数<>9/L，如⽆髓外病变，即使出现⾎细胞减少或疾病相关症状，也不能诊断CLL。但2018年更新的国际CLL⼯作组标准仍将此种情况诊断为CLL。国内绝⼤多数专家也认为这种情况在排除其他原因导致的⾎细胞减少后，其临床意义及同CLL，因此应诊断为CLL。
CLL确诊及常规随访⽆需⾻髓活检，但前、疗效评估及鉴别⾎细胞减少原因时需要进⾏该项检查。活检可见因成熟淋巴细胞⽐例增⾼造成的增⽣活跃。淋巴细胞浸润⾻髓的模式有4种：结节型、间质型，混合型（结节和间质）和弥漫型，后者与疾病进展相关。
当疑诊淋巴瘤时，通常进⾏淋巴结活检，可见分化成熟的⼩淋巴细胞弥漫浸润，取代正常淋巴结结构，同时可见分散、结节样、H&E淡染的假滤泡，其间富含幼淋巴细胞和副免疫母细胞。
分期
⽬前⼴泛应⽤的CLL分期系统包括2个：Rai分期和Binet分期（表1）。前者多应⽤于美国，后者多应⽤于欧洲。两个分期系统分别强调了⾻髓功能的重要性，根据是否出现严重贫⾎和⾎⼩板减少识别晚期或⾼危患者。这两种分期仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进⾏各种影像学检查，在临床上操作简便，但处于同⼀分期的患者，其疾病发展过程仍存在异质性，且这两种分期系统并不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。
预后因素
⽬前预后意义⽐较明确的⽣物学标志有：IGHV基因突变状态及⽚段使⽤，染⾊体异常［推荐CpG寡核苷酸刺激的染⾊体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等］，基因突变［推荐⼆代基因测序检测 TP53、NOTCH1（含⾮编码区）、SF3B1、BIRC3等基因］，CD38及CD49d表达等。
IGHV基因⽆突变状态的CLL患者预后较差；使⽤VH3-21⽚段的患者，⽆论IGHV的突变状态，其预后均较差。具有染⾊体复杂核型异常、del（17p）和（或）TP53基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进⼀步探讨，del（11q）是另⼀个预后不良标志。推荐应⽤CLL国际预后指数（CLL-IPI）进⾏综合预后评估（表2）。
明英苑
上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫患者获得，新药或新的策略可能克服或部分克服上述不良预后。
指征
不是所有CLL都需要，具备以下⾄少1项时开始：
1. 进⾏性⾻髓衰竭的证据：表现为⾎红蛋⽩和（或）⾎⼩板进⾏性减少。
2. 巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进⾏性或有症状的脾肿⼤。
3. 巨块型淋巴结肿⼤（如最长直径>10 cm）或进⾏性或有症状的淋巴结肿⼤。
4. 进⾏性淋巴细胞增多，如2个⽉内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个⽉。><>9/L，不能单凭LDT作
为指征。
5. 外周⾎淋巴细胞计数>200×109/L，或存在⽩细胞淤滞症状。
6. ⾃⾝免疫性溶⾎性贫⾎（AIHA）和（或）免疫性⾎⼩板减少症（ITP）对⽪质类固醇或其他标准反应不佳。
7. ⾄少存在下列⼀种疾病相关症状：①在前 6个⽉内⽆明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；
不能进⾏常规活动）；③⽆感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周；④⽆感染证据，夜间盗汗>1个⽉。
tafe学院8. 临床试验：符合所参加临床试验的⼊组条件。
不符合上述指征的患者，每2~6个⽉随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿⼤情况和⾎常规等
⽅案
偏二甲肼化疗
化疗是过去50年以来的基⽯。经典药物包括嘌呤类似物（氟达拉滨、喷他斯丁或克拉屈滨）和烷化剂（苯丁酸氮芥、环磷酰胺或苯达莫斯汀）。
化学免疫
III期临床试验已证实了抗CD20单抗如利妥昔单抗、阿托珠单抗、奥法⽊单抗与化疗联合的获益。FDA也批准了奥法⽊单抗弹药复发或难治CLL。
对于初治的⾮del（17p），IGHV突变患者接受化学免疫的长期⽣存优势更佳。
BCR信号通路抑制剂
包括BTK抑制剂，PI3K抑制剂和SYK抑制剂。美国批准了BTK抑制剂伊布替尼⽤于CLL初始和复发，其缓解率较奥法⽊单抗更⾼。PI3K抑制剂包括Idelalisib、Duvelisib（IPI-145）、TGR-1022和ACP-319（AMG-319）。Idelalisib联合利妥昔单抗⽬前被美国和欧洲批准⽤于复发CLL。
上述这些药物在初期都可引起淋巴细胞增多，这是由于趋化因⼦受体通路被抑制导致CLL从⾎液⾄淋巴组织的迁移被抑制⽽引起的，⽽⾮疾病进展的表现。
BCL-2抑制剂
Venotoclax是⼩分⼦BH3类似物，抑制BCL-2，可有效诱导CLL细胞凋亡。⽬前FDA批准其⽤于伴del（17p）和复发的患者。反应评估
过去使⽤的评估指标包括部分缓解（PR）、完全缓解（CR）和不完全CR（CRi）。PR指肿块减⼩50%，淋巴细胞减少50%，PLT>100×109/L（或⾃基线增长50%）或HGB>110g/L（或⾃基线增长50%）或ANC＞1.5×109/L。CR指⾎细胞正常，⽆脾⼤和淋巴结⼤，⾻髓正常。Cri指除⾻髓造⾎未恢复正常外，其他符合CR标准。
在BCR抑制剂出现后，新增了PR伴淋巴细胞增多标准（PR-L），定义为肿块减⼩50%，持续淋巴细胞增多。除了CR，CR伴MRD阴性（多⾊流式细胞术检测残存⽩⾎病细胞<>-4）是预测长期PFS和OS的最佳指标。
未来
近年来，针对CLL的不断有新的研究结果出现，展望未来，如何更好的联合，⽴⾜长远，不仅考虑短期疗效，更考虑到复发后的选择，显得格外重要。同时如何针对不同年龄、体质及危险度分组的患者选择合适的个体化，也是严峻的考验。
1. 异基因⼲细胞移植：尤其对于伴del（17p）的患者可考虑，但BCR信号通路抑制剂和BCL-2抑制剂的出现使得多数患者
更不倾向于移植。
2. 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）：针对CD19的CAR-T研究正在开展，其疗效似乎弱于ALL，这可能是由于CLL
患者多为⽼龄，其T细胞功能本⾝缺陷造成的，伊布替尼可能部分纠正这种缺陷。
3. 免疫检查点抑制剂：⽬前正在进⾏的I/II期临床试验尚未显⽰免疫检查点抑制剂对于复发CLL患者的临床有效性，这可能
反映了CLL疾病的⾼度免疫抑制本质和/或“耗竭”的T细胞表型。
4. 靶向联合：根据⽩⾎病细胞⽣存信号通路的研究结果，进⼀步探索具有协同效应药物联合，可能会带来更有效
的CLL⼿段。
版权声明
