# 综述与专论#
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2009年第8期
汤娇雯
(中国农村技术开发中心, 北京100045 )
摘 要: 简要叙述了近年来基因工程技术在医药工业中的应用进展, 主要包括基因工程技术在药物生产、新药开发及 药物生产工艺改进的应用。随着基因组和蛋白质组研究的深入, 基因工程药物将有更多的机会获得突破性进展。
关键词: 基因工程 重组药物 新药开发 生产工艺改进
The Curr ent Status and P rospects of Resear ch and Developmen t
ofGenetic Engineer ing Pharmaceutics
Tang J iaowen
(China Rura lTechnology DevelopmentCenter, Beijing 100045)
Abs tra c:t In th is pape r, the recent app lication of genetic enginee ring technology in pha rmaceutica l industrywas introduced brief2
ly1 DNA recomb inan t technology has been playing important roles inmedic ine production, drugs d iscove ry and deve lopmen t and im2
provements of pharmaceutical production process1 Both genom ics and proteom ics are contributing to understanding and determ in ing
more targe tswhich involved in the development of human disease, wh ichmeans therewou ld be increasing opportun ities for gene tic engi2
neering pharmaceu tica l breakthroughs1
Key words: Gene tic engineer ing technology Gene tic recomb inantmedic ine Drugs d iscovery and development Improvement
of pharmaceutical production process
收稿日期: 2009204220
作者简介: 汤娇雯( 19792), 女, 助理研究员, 主要从事科技管理; E2mai:l jo0228@ 1631 com
自1972年DNA重组技术诞生以来, 生命科学进
入了一个崭新的发展时期。以基因工程为核心的现
代生物技术已应用到农业、医药、化工、环境等各个领
域。基因工程技术的迅速发展不仅使医学基础学科
发生了革命性的变化, 也为医药工业发展开辟了广阔
的前景, 以DNA重组技术为基础的基因工程技术改造
和替代传统医药工业技术已成为重要的发展方向[ 1]。
1 基因工程技术在药物生产中的应用
基因工程技术在医药工业中最重要的应用是通
过DNA重组方便、有效、大量地生产以前由于材料
来源困难或制造技术问题无法生产的药物, 主要生
111 重组表达生理活性物质
11111 激素类药物 激素是由内分泌腺和特异细胞
产生的含量极低的一类生物分子, 作为一类化学信使
或信号分子引发专一的生理效应。激素在体内含量极
少, 来源困难, 且具有种间特异性, 因此利用基因工程
生产重组激素成为一种既安全又经济的策略。另外,
利用基因工程技术不仅可以得到天然的激素蛋白, 还
可以通过定点突变的方法有目的地改造蛋白的结构,
获得性能更为优越的或者是全新的激素药物[ 2]。
运用重组DNA技术克隆胰岛素基因, 并进行人
胰岛素大规模地生产是重组蛋白药物应用于临床的
第一例, 1982年经美国食品和药品管理局( FDA)批
准上市, 成为现代生物技术为人类健康服务的领头
羊。目前已批准上市的重组激素类药物有胰岛素
( insulin)、重组人生长激素( recombinant human growth
hormone, rhGH )、重组人促卵泡激素( recomb inant hu2
man follical stimulating hormone, rhFSH )。尚待研发
中十分看好的重组激素药物还有: 胰岛素样生长因
子21( insulin2like growth factor 1, IGF21) [ 3] 和生长激
素受体拮抗剂[ 4]。除了目前开发的蛋白激素之外还
2009年第8期汤娇雯: 基因工程制药的研究现状与发展前景
有一大类非蛋白激素, 新疆财经大学图书馆因为它们需要多酶体系才能合
成, 目前的基因工程还无法合成这类激素, 平南生活网随着人类
基因组计划的完成, 期待基因组工程将成为解决这一
问题的最佳途径。
11112 细胞因子类药物 机体的各种细胞均能合
成和分泌小分子的多肽类因子, 他们调节机体的生
理功能, 参与各种细胞的增殖、分化、凋亡并行使功
能, 这些因子称为细胞因子。根据细胞因子的功能
可将其分为干扰素( IFN)、集落刺激因子(CSF)、白
细胞介素( IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子、转
化生长因子B(TGF2B)及生长因子等6类[ 5]。细胞
因子在某些情况下还可以产生病理作用, 参与自身
免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病的发生和发
展[ 6]。在国际医药生物技术领域, 重组细胞因子药
物是迄今开发最成功的产品之一, 在临床上疑
难病症已收到明显疗效, 目前已有多种药物被批准
上市(表1), 年产值已达数十亿美元。
表1 已批准上市的重组细胞因子药物[ 7]
名称适应症
IFNA 白血病、Kapos i肉瘤、肝炎、癌症、AIDS
IFNC
慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、
类风湿关节炎
G2CSF
自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、A IDS、再
生障碍性贫血、白血病
GM2CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、A IDS、再
生障碍性贫血
Epo 慢性肾衰竭导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫
血、失血后贫血
IL22 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂
IFNB 多发性硬化症
气液混合器IL211 放化疗所致血小板减少症
SCF 与G2CSF联合应用于外周血干细胞移植
EGF 外用药烧伤、溃疡
年鉴网
bFGF 外用药烧伤、外周神经炎
重组细胞因子药物的常规路线: 首先通过发现其
蛋白质所具有的生物活性, 以此为线索通过基因表
达、药理药效研究, 从而开发成为新药。这一路线的激光扫描显微镜
缺点是发现新药的概率较低, 只有人体内较高表达的
蛋白质才有可能被发现。基因组药物的开发已成为
人类基因组计划的一个重要的目标和发展契机, 即利
用基因序列数据, 经生物信息学分析、高通量基因表
达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新
药候选物。这一新的技术路线利用了反向生物学原
理, 沿着基因序列y 蛋白质y 功能y 药物的途径研制
新药, 药物研发的原材料取自庞大的人类基因资源及
其编码蛋白质, 具有巨大的开发潜力[ 8, 9]。
11113 重组溶血栓药物 溶栓是血栓性疾病的
安全、有效的手段, 溶血栓药物通过激活无活性的血
浆纤溶酶原( Plg), 形成有活性的纤溶酶( Plm), 后者
催化血栓主要基质纤维蛋白水解, 使血栓溶解, 血管
再通, 从而抢救急性心肌梗塞和心肌梗死患者, 显著
降低病死率, 提高患者病后生活质量[ 10]。国内外已
正式批准临床使用的重组溶栓药物有: 重组链激酶
( recombinant streptok inase, rt2SK), 重组组织型纤维
酶原激活剂( recombinant tissue2type p lasminogen acti2
vator, rt2PA), 对2甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶复合物
(APSAC)。但是现在的溶栓药物还存在许多缺陷, 如
灌注延迟或失败、出血等不良反应, 以及再梗死等问
题。随着分子生物学技术的飞速发展, 以及结构生物
学的兴起, 人们对现有蛋白质多肽类溶栓药物的编码
基因及其蛋白质的功能结构的了解逐渐深入, 在此基
础上将研制开发出一系列新型溶栓药物。新型溶栓
药物应具有更强的纤维蛋白选择性、更长的半衰期、
抗PAI21抑制作用。目前正在研究的有重组t2PA的
突变体、重组scu2PA的突变体、重组葡激酶、重组纤
溶酶原激活剂的嵌和体等。
此外, DNA重组技术还用于一些以前只能通过化学
处理和发酵相结合来生产的具有药用价值的小分子活性
物质, 主要包括抗生素、氨基酸以及一些维生素[ 11, 12]。
112 基因工程疫苗
基因工程疫苗是使用重组DNA技术克隆并表
张震之子
达保护性抗原基因, 利用表达的抗原产物活重组体
本身制成的疫苗。主要包括[ 13] ( 1 )基因工程亚单
位疫苗: 将基因工程表达的蛋白抗原纯化后制成的
疫苗。其优点在于产量大, 纯度高、免疫原性好, 可
以用于那些病原体难于培养或有潜在致癌性或有免
疫病理作用的疫苗研究。目前正在研究的基因工程
亚单位疫苗主要有甲肝、丙肝、戊肝、出血热、血吸
虫、艾滋病等疫苗。( 2)基因工程载体疫苗: 利用微
生物做载体, 将保护性抗原基因重组到微生物体中,
使用能表达保护性抗原基因的重组微生物制成的疫
苗。使用痘苗病毒天坛株制备的甲肝、乙肝、麻疹、
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生物技术通报B iotechnology Bu lletin 2009年第8期
EBV、H IV等重组疫苗已进行了小量人体免疫观察。
一些载体基因组容量大, 适合于进行多价疫苗的研
究, 即一种载体表达多种疾病的保护性抗原或表达
不同抗原的多个重组病毒混合, 一次接种可预防多
种疾病。( 3) 核酸疫苗: 使用能够表达抗原的基因
本身制成的疫苗。甲型流感病毒研究结果表明, 核
酸疫苗不仅可以诱生中和抗体和保护同株病毒的攻
击, 还发现用编码流感病毒共同的核蛋白抗原的
