Chinese Journal of Tissue Engineering Research ｜Vol 25｜No.32｜November 2021｜5123
Web of Science 数据库来源心肌细胞直接重编程研究热点：文献计量学及可视化分析 惠小珊1
，张金生2
，何庆勇1
，王诗琦3
，杨 帅4
，张 辉3
，王 阶
1
文题释义：
重编程技术：是指不改变基因序列的情况下，通过表观遗传修饰如DNA 甲基化来改变细胞命运的过程。目前重编程主要指2个过程：其一，分化的细胞逆转恢复到全能性状态的过程；其二，从一种分化细胞转化为另一种分化细胞的过程。
文献计量学：是指以文献体系和文献相关媒介为研究对象，采用数学和统计学等计量方法，研究文献信息的分布、结构、数量关系和规律，进而探讨科学技术的某些结构、特征和规律的一门学科。
摘要
背景：心肌细胞直接重编程技术是近年再生医学领域的研究热点，可能成为心脏疾病的新途径，有着广阔的应用前景和发展方向。目的：通过对心肌细胞直接重编程文献进行CiteSpace 知识图谱绘制及可视化计量分析，梳理该领域的研究进展、研究热点以及发展趋势，为相关领域研究者提供借鉴与参考。 方法：在Web of Science 核心集数据库中，以“direct reprogramming ”“reprogramming ”“Cardiomyocytes ”“Cardiomyocyte ”“cardiac muscle cell ”为检索词，文献检索的时间为2020-07-29，检索心肌细胞直接重编程相关文献，运用CiteSpace 对纳入文献的作者、机构和关键词等进行可视化分析。
结果与结论：①共纳入文献277篇；②研究方向主要集中在细胞生物学、生物工程学和应用微生物学等方面；③领域主要研究力量集中在美国加州大学旧金山分校和美国北卡罗来纳大学等机构；④研究发现形成9个代表性的关键词聚类：direct reprogramming(直接重编程)、Regeneration(再生)、pluripotent stem cell(多能干细胞)、Induction(诱导)、marrow stromal cell(骨髓基质干细胞)、progenitor cell(祖细胞)、Maturation(成熟)、transdifferentiation(分化)和induced pluripotent stem cell(诱导多能干细胞)，并随时间发展呈现研究方向的多向性：⑤2005年前后，诱导干细胞向心肌细胞分化是当时的一个研究热点，2013年前后直接重编程技术逐渐受到广泛关注；⑥文章结果还提示，心肌细胞中转录因子、肌细胞增强因子2C 和心脏再生等可能是心肌细胞直接重编程技术领域的研究前沿方向。关键词：细胞；干细胞；心肌；心脏；文献计量分析；可视化；Citespace ；多能干细胞
Cardiomyocyte direct reprogramming: a scientometric and visualization analysis based on the Web of Science
赛钛客r440Hui Xiaoshan 1, Zhang Jinsheng 2, He Qingyong 1, Wang Shiqi 3, Yang Shuai 4, Zhang Hui 3, Wang Jie 1
1
Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China; 2Dep
artment of Encephalopathy, Third Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan Province, China; 3Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan Province, China; 4Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
义经记Hui Xiaoshan, MD candidate, Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China
Corresponding author: Wang Jie, MD, Doctoral supervisor, Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China
Abstract
BACKGROUND: Cardiomyocyte direct reprogramming has been a research hotspot in the field of regenerative medicine in recent years. It may become a new /10.12307/2021.214投稿日期：2020-08-15 送审日期：2020-08-18采用日期：2020-09-23 在线日期：2021-01-18中图分类号： R453；R364；R363文章编号：
2095-4344(2021)32-05123-09文献标识码：B
1
中国中医科学院广安门医院，北京市 100053；2
河南中医药大学第三附属医院脑病科，河南省郑州市 450046；3
河南中医药大学，河南省郑州
市 450046；4
上海中医药大学，上海市 201203
第一作者：惠小珊，女，1992年生，汉族，中国中医科学院广安门医院在读博士，主要从事中西医结合心血管疾病方向研究。通讯作者：王阶，博士，博士生导师，中国中医科学院广安门医院，北京市 100053/0000-0002-0363-539X (惠小珊)
引用本文：惠小珊，张金生，何庆勇，王诗琦，杨帅，张辉，王阶. Web of Science 数据库来源心肌细胞直接重编程研究热点：文献计量学及可视化分析[J].中国组织工程研究，2021，25(32):5123-5131.
研究原著
Research Article
0 引言Introduction
心血管疾病是导致全球人类死亡的主要病因[1-2]。成年哺乳动物心脏再生能力差，无法再生心肌细胞[3]，在各种心血管疾病发展终末期心肌细胞大量丢失[4]，会逐渐出现心肌纤维化和心室重构，发展成心力衰竭，最终导致死亡。目前心脏移植的机会极其有限，再生医学可能会改变心血管疾病方案受限的现状，心脏组织的再生具有改变心血管医学发展方向的可能，因此心肌细胞再生始终是组织工程领域关注的焦点。
心肌细胞直接重编程技术是通过表观遗传修饰，不改变细胞基因序列、不经过多能干细胞阶段，完全激活表达另一种细胞发育的程序，使某种终末分化细胞直接转化为另一种终末分化细胞[5]。直接重编程可避免干细胞使用引发的伦理争议，也可降低肿瘤形成的风险，成为广泛研究的新兴心脏再生技术。文章以Web of Science核心集数据库为数据来源，运用Citespace V(5.6R1)软件的共现分析功能[6]，通过期刊、作者及关键词等共现分析的方法对心肌细胞直接重编程技术领域的研究文献进行计量分析，以了解期刊分布、核心作者、核心文献脉络发展，并梳理心肌细胞直接重编程技术领域研究热点与研究前沿，以期为心肌细胞直接重编程技术的相关研究提供参考。
1 资料和方法 Data and methods
1.1 数据来源及检索策略为保证文献分析质量，文章收集的文献均源于科学核心集数据库(Web of Science Core Collection，WOSCC)。
检索式：T S=(“direct reprogramming” OR “reprogramming”) AND (“Cardiomyocytes”OR “Cardiomyocyte” OR “cardiac muscle cell”)。检索过程以关键词结合主题词的全面检索方式进行；时间跨度：所有年份；检索时间为2020-07-29。进行文献筛选，删减不相关文献，得到277条检索信息并提取其标题、关键词、作者、摘要和参考文献等信息。
1.2 软件及参数设置采用由美国德雷塞尔大学的陈超美教授开发的引文分析软件Citespace V(5.6R1)[7]，分析检索文献的机构、作者和关键词等指标。Text Processing 模块设置Time Slicing(时间分区)为2；Text Processing模块设置Node Types(节点类型)分别为Author(作者)、Institution(机构)和Keyword(关键词)等；Selection criteria模块Top N per slice(阈值)设为50，即筛选出每2年中出现频率最高的机构、作者以及关键词的前50名；Pruning(剪切方式)设置为“Pathfinder”与“Pruning sliced networks”修剪策略，其他选择默认值，对文献数据进行聚类后可视化分析。
1.3 主要观察指标此领域的发文量、文章引用情况、国家、研究机构和期刊分析结果。
2结果 Results
2.1 心肌细胞直接重编程研究文献发文量与引用情况心肌细胞直接重编程研究文献年度发表量和引用情况见图1。共发表论文277篇，被引频次总计13 252次，每项平均引用47.84次。文献的发表量是一个专业领域研究发展情况的缩影，而文献的引用率是衡量论文学术影响力的关键指标，体现国家科研
文献被其他国家或机构的接纳和认可。2003至2011年，年平均发文约
3.75篇，提示该研究领域开始逐渐受到关注；2012至2017年，共发文194篇，约占发文总量的70%，提示该领域相关研究获得了快速发展；2017至2020年，文献的被引量高于发表量，说明心肌细胞直接重编程领域的研究被广泛接纳和认可，已形成一定程度的研究规模。
2.2 心肌细胞直接重编程研究文献来源对纳入的文献来源进行分析结果见图2。研究原著类文章(n=165)占发文总数的59.57%，综述类文章(n=94)占3
3.94%。
2.3 心肌细胞直接重编程的研究方向对纳入的文献的研究方向分析结果见图3。研究主要集中在细胞生物学、心血管系统心脏病学、生物化学分子生物学、研究实验医学、生物技术应用微生物学、血液学和工程学等方面。
2.4 国家分析发文数量位居前10位的国家见图4。发文量前10位的除中国、伊朗为发展中国家之外，其他均为发达国家。美国发文147篇居发文量首位，占发文总量的5
3.01%；日本占发文量的13.72%，发文量为38篇；中国发文量为32篇，
way to treat heart disease and has a broad application prospect and development direction.
OBJECTIVE: To explore and understand the research process, research hotspots and development trends of cardiomyocyte direct reprogramming through a scientometric and visualization analysis using CiteSpace knowledge map, thereby providing references in relevant research fields.
METHODS: Cardiomyocyte direct reprogramming related documents were retrieved in the Web of Science Core Collection using the key words of “direct reprogramming, reprogramming, cardiomyocytes, cardiomyocyte, cardiac muscle cell” on July 29, 2020. CiteSpace was used to visually analyze the authors, institutions and keywords in the included literature.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 277 articles were included, which mainly focus on cell biology, bioengineering and applied microbiology. University of California, San Francisco and the University of North Carolina are two main forces in this field. There were nine representative keyword clusters: direct reprogramming, regeneration, pluripotent stem cell, induction, marrow stromal cell, progenitor cell, maturation, transdifferentiation, and induced pluripotent stem cell. The research direction was multi-directional with the development of time. Differentiation of induced stem cells into cardiomyocytes was a research hotspot around 2005, and the direct reprogramming technology gradually attracted wide attention around 2013. This review also suggests that transcription factors, myocyte enhancer factor 2C and heart regeneration may be the research fronti
ers in the field of direct reprogramming of cardiomyocytes.
Key words: cells; stem cells; myocardium; heart; bibliometric analysis; visualization; Citespace; pluripotent stem cells
How to cite this article: hUI XS, ZhaNG JS, he QY, WaNG SQ, YaNG S, ZhaNG h, WaNG J. Cardiomyocyte direct reprogramming: a scientometric and visualization analysis based on the Web of Science. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2021;25(32):5123-5131.
5124｜中国组织工程研究｜第25卷｜第32期｜2021年11月
Chinese Journal of Tissue Engineering Research ｜Vol 25｜No.32｜November 2021｜5125
2.7 心肌细胞直接重编程领域作者分析 对研究领域内的文献作者进行可视化分析。各个合作团体相对固定，但其间作者合作并不密切。发文最多的作者是IEDA MASAKI(心血管疾病格拉斯通研究所，美国)，发文量Npmax=22，QIAN LI(心血管疾病格拉斯通研究所，美国)、WANG LI(北卡罗来纳大学，美国)及SADAHIRO T(日本庆应大学医学院，日本)等发文数量也位居前列，结果见图9，表3。IEDA 等
[9]
研究认为功能心肌
细胞可以直接由分化的体细胞通过确定的因素重新编程，这
可为心肌细胞再生提供来源；QIAN 等[10]
研究发现心脏成纤维
细胞可以在其原生环境中被重新编程为类似心肌细胞的细胞，
以实现再生；WANG 等[11]
研究证实Gata4，Mef2C 和Tbx5蛋
白表达的化学剂量会影响诱导心肌细胞重编程的效率和质量，明确其最佳表达条件对心肌细胞重编程十分重要。
根据普赖斯公式[12]
，核心作者最小发文量 MP =
0.749 ( Npmax
为同一主题中最高的发文量，此处 Npmax=22)，MP≈4，核心作者共28位，共发文196篇，约占总发文量的70.76%。
图10为作者合作网络进行聚类分析，连线的颜代表不同共现关系时间(参照上方时间度条)可见该领域内有多个固定研究团队，各合作团队之间的合作并不紧密。较大
排名第3，占发文总量的11.55%。RANGAPPA 等
[8]
于2003年
在美国《Journal of Thoracic And Cardiovascular Surgery 》杂志发表的文章，揭开了心肌细胞直接重编程研究的序幕，美国是较早接受并发表该研究领域文章的国家。
运用Citespace V (5.6.R1)软件对不同国家在心肌细胞直接重编程研究领域的知识共现图谱见图5。美国居于心肌细胞直接重编程研究的核心地位，与大部分国家有着学术研究合作。中国合作较为紧密的国家有美国、韩国和英国等国家。将图中信息导出，形成心肌细胞直接重编程研究国家发文中心度排名表，见表1。中心度(centrality)亦称中介中心度(betweeness centrality)[6]，是衡量某个节点在网络中重要性的指标。通过对中心度出现时间分析，中心度排名前5的除中国外均为发达国家。美国是探
测出中心度最早也是中心度最高的国家，说明美国是在心肌细胞直接重编程研究领域最早开始探索并形成一定研究规模的国家；中国的发文量虽然居第3位，但其中心度值较英国、德国和意大利3国低，说明中国在心肌细胞直接重编程研究领域的影响力有待进一步提高。
2.5 心肌细胞直接重编程领域研究机构分析 对纳入文献的研究机构进行可视化分析，结果见图6。该领域主要研究力量集中在美国加州大学旧金山分校(Univ Calif San Francisco)、美国北卡罗来纳大学(Univ N Carolina)、日本庆应义塾大学(Keio Univ)及美国格拉德斯通心血管分院(Gladstone Inst Cardiovasc Dis)等机构。但各机构间的合作不甚密切。筛选出中心度≥0.5的机构，结果见图7，加州大学旧金山分校中心度和发文量均居首位，说明其在该领域的研究居于核心地位。杜克大学(Duke Univ)的发文量低但中心度居第2位，说明其在该领域的研究得到了广泛的接纳和认可，亦占据一定重要性。
2.6 心肌细胞直接重编程研究领域核心期刊分析 对纳入文献的期刊进行分析可知，共被引期刊主要是《CELL 》《NATURE 》《CELL STEM CELL 》和《SCIENCE 》等，结果见图8，表2。期刊的研究多分布在细胞生物学、分子生物学等方向。通过期刊中心度可知，《CELL STEM CELL 》《STEM CELLS 》和《STEM CELLS DEV 》的中心度较高，分别为0.2，0.19和0.18，此3个杂志属于细胞生物学子行业、生物工程与应用微生物子行业和血液学子行业的顶级或中等级别杂志，在一定程度上说明心肌细胞直接重编程研究发表的论文质量较高，此类期刊也在该领域的研究中起到较重要的作用。
表1 ｜Web of Science 核心集数据库中心肌细胞直接重编程领域国家发文中心度排名(TOP5)
Table 1 ｜Top five countries with the highest centralities with regard to direct reprogramming of cardiomyocytes based on the W eb of Science
莫迪利亚尼
国家年份中心度发文量美国20030.45147英国20050.3914德国20090.3628意大利20120.1611中国
2010
0.15
32
表2 ｜Web of Science 核心集数据库中心肌细胞直接重编程研究发文期刊排序(TOP 10)
Table 2 ｜T op 10 journals with the most publications regarding direct reprogramming of cardiomyocytes based on the W eb of Science
序号按频次排序
按中心度排序期刊
频次2019
年影响因子
期刊
中心度2019 年影响
因子
1《CELL 》
26138.637《CELL STEM CELL 》0.20
20.862《NATURE 》
25942.778《STEM CELLS 》
0.19 6.0223《P NATL ACAD SCI 》
2359.412《STEM CELLS DEV 》0.18
3.0824《CELL STEM CELL 》
21420.86《FASEB J 》
0.15 4.9665《STEM CELLS 》
20141.845《CIRC RES 》
0.1414.4676《CIRC RES 》
19914.467《DIFFERENTIATION 》0.14
2.3927《PLOS ONE 》
173 2.74《PLOS ONE 》
0.14 2.748《NAT BIOTECHNOL 》147
36.558《CARDIOVASC RES 》0.138.1689《CIRCULATION 》
14223.603《TISSUE ENG PT A 》0.10 3.49610《J MOL CELLCARDIOL 》132 4.133
《BIOMATERIALS 》0.09
10.317
表3 ｜Web of Science 核心集数据库中心肌细胞直接重编程研究发文作者排序(TOP10)
Table 3 ｜Top 10 authors with the most publications regarding direct reprogramming of cardiomyocytes based on the W eb of Science
序号按频次排序
按中心度排序发文量作者中心度作者122IEDAMASAKI(美国)0.04
IEDAMASAKI(美国)218QIAN LI(美国)0.04QIANLI(美国)313WANG LI(美国)0.02WANGLI(美国)
411LIU JD(美国)
理论月刊
0.02SADAHIROTAKETARO(日本)59SADAHIROTAKETARO(日本)0.02ZHOUYANG(美国)
69ZHOU YANG(美国)
0.01SRIVASTAVADEEPAK(美国)79SRIVASTAVADEEPAK(美国)0.01FUYANBIN(中国)86FU YAN BIN(中国)0.01SCHOLER HR(美国)
96SCHOLER HR(美国)0.01YAMAKAWAHIROYUKI(日本)10
6
LIU ZI QING(美国)
0.01
ARAUZO-BRAVOMJ(西班牙)
Npmax √
研究原著
的聚类为：#0 cell reprogramming(细胞重编程)、#2 master (master试验)、#3 neural induction (神经诱导)、#5 embryonic stem cell(胚胎干细胞)和#7 mesenchymal transition(间充质细胞转化)等。
2.8 心肌细胞直接重编程研究领域的关键词分析关键词的分析可掌握文章领域的发展进程、研究重点
及未来的发展趋势，高频出现的关键词常被用来定义研究的热点。关键词频次和中心度排序结果见表4。对心肌细胞直接重编程研究的关键词可视化分析时区图见图11。最大的节点为cardiomyocyte(心肌细胞)，出现频率为134次，首次出现在2005年，同期出现的高频关键词embryonic stem cell(胚胎干细胞)、induction(诱导)和differentiation(分化)等，说明2005年前后这一阶段，诱导干细胞向心肌细胞分化是当时的一个研究热点，PASSIER 等[13]于2005年在《Stem Cells》发表研究，该研究通过体积分数20%胎牛血清(FCS)与内脏内胚层样细胞系END-2共培养来诱导HES-2细胞系的心肌细胞分化，发现在HES-2-END-2共培养期间，心肌细胞分化和FCS浓度呈显著的反向关系；并且该研究提出从人胚胎干细胞中增加心肌细胞的形成对未来细胞替代至关重要。TAKAHASHI等[14]于2007年在《Cells》上提出，人诱导性多能干细胞在细胞形态、增殖、表面抗原、基因表达、多能细胞特异性基因的表观遗传状态和端粒酶活性方面与人胚胎干细胞相似。结合该研究前期成果此发现表
明诱导性多能干细胞可以从成年人类成纤维细胞中产生，将分化的人类体细胞重编程为多能状态将允许创造出针对患者和疾病特异性的干细胞。随着细胞替代和再生医学的研究不断深入，reprogramming(重编程)、pluripotent stem cell(多潜能干细胞)、fibroblast(成纤维细胞)及cardiomyocyte-like cell(心肌样细胞)等研究热点不断涌现：HUANG等[15]于2011年直接从小鼠尾尖成纤维细胞诱导功能性肝细胞样(iHep)细胞，研究发现iHep细胞表现出典型的上皮形态，表达肝脏基因并获得肝细胞功能，此成果为肝工程和再生医学的目的提供了一种产生功能性肝细胞样细胞的新策略，
发表于《Cell》杂志；INAGAWA等[16]于2012年研究发现3种心脏转录因子Gata4、Mef2C和Tbx5(GMT)的组合可在体外将成纤维细胞直接重编程为功能性心肌细胞，GMT基因的转移可在梗死心脏中诱导心肌样细胞。细胞重编程技术经历发展，已广泛发展运用于各组织工程中，不仅只局限于心脏。
作者采用Log-Likelihood Ratio(LLR对数似然率)算法对关键词进行聚类分析，关键词共现网络形成了9个具有代表性的聚类见图12。轮廓系数(Silhouette Coefficient)是对聚类结果有效性和合理性的解释和验证方法，轮廓系数取值为[-1，1]，越接近1则说明样本的聚类合理、有效。各聚类的轮廓系数结果见表5，平均轮廓系数约为0.76，表明聚类合理，direct reprogramming(直接重编程)、Regeneration(再生)、pluripotent stem cell(多能干细胞)、Induction(诱导)、marrow stromal cell(骨髓基质干细胞)、progenitor cell(祖细胞)、Maturation(成熟)、transdifferentiation(分化)及induced pluripotent stem cell (诱导多能干细胞)9类关键词的聚类，基本可揽括心肌细胞重编程技术的发展进程。
突现词为某一时期内高频出现、具有突现强度关键词，可反映所研究领域的演进态势和研究热点前沿。心肌细胞直接重编程研究的突现词见图13。据此推测转录因子(transcription factor)、肌细胞增强因子2C(myocyte enhancer factors 2C，MEF2C)及心脏再生(heart regeneration)等可能是该领域研究的前沿方向。近年转录因子在细胞重编程领域的研究逐渐深入，大多数重编程方法使用遗传物质和(或)
潜在的诱变分子来生成诱导性神经元细胞，RYU等[17]使用30Kc19蛋白作为转录因子Ascl1的新型融合伴侣，诱导成纤维细胞直接重编程为诱导性神经元细胞，基于蛋白质的直接重编程系统可避免使用遗传材料带来的潜在风险，在神经发育、神经系统疾病建模和再生医学方面具有巨大发展潜力；XIAO等[18]研究证实非神经祖细胞转录因子Ptf1a可直接将小鼠和人成纤维细胞重编程为自身可再生的诱导性神经干细胞，且移植这种诱导性神经干细胞还可改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能障碍；2020年WANG等[19]在《Cells》发表研究提出，心脏中存在2种主要的Mef2c同工型(isoform2，Mi2和isoform4，Mi4)，该研究证实了在诱导型心肌细胞重编程过程中Mef2c的同工型特异作用，并提出实验室间将表5 ｜Web of Science核心集数据库中心肌细胞直接重编程研究关键词聚类
Table 5 ｜Keyword clustering in cardiomyocyte direct reprogramming research based on the W eb of Science
聚类轮廓系数主要研究方向
#00.53Direct Reprogramming(直接重编程)
#10.73Regeneration(再生)
#20.69Pluripotent Stem Cell(多能干细胞)
#30.81Induction(诱导)
#40.82Marrow Stromal Cell(骨髓基质干细胞)
#50.80Progenitor Cell(祖细胞)
#60.72Maturation(成熟)
#70.77Transdifferentiation(分化)
#80.94I nduced Pluripotent Stem Cell (诱导多能干细胞)
表4 ｜Web of Science核心集数据库中心肌细胞直接重编程研究关键词排序(TOP10)
Table 4 ｜T op 10 key words related to cardiomyocyte direct reprogramming research based on the W eb of Science
序号按频次排序按中心度排序
频次出现年份英文关键词中心度出现年份英文关键词11342005C Ardiomyocyte0.242005C Ardiomyocyte 2862011Direct Conversion0.242003Heart
3852009Pluripotent Stem Cell0.232005E xpression 4722011Mouse Fibroblast0.212005Embryonic Stem Cell 5692005Differentiation0.182011Somatic Cell 6612005Induction0.172010Cell
lonely boy7532010Fibroblast0.162009Pluripotent Stem Cell 8522005E xpression0.162003TRansPlantation 9482010D efined Factor0.152005Differentiation 10472009Human Fibroblast0.142008Progenitor Cell
5126｜中国组织工程研究｜第25卷｜第32期｜2021年11月
其分别用于诱导型心肌细胞重编程效率的差异可能会产生的后续影响。因心肌的增殖能力有限，再生疗法作为一种新的心脏策略一直是领域的研究热点和前沿，前期研究证实GMT可以将成纤维细胞直接重编程为心肌细胞。有研究发现，表达GMT的仙台病毒(SeV)载体可以通过强大的转基因表达在体外有效且快速地将成纤维细胞重编程为无整合的心肌细胞，通过直接心脏重编程，可以产生新的心肌细胞并减少瘢痕组织以恢复心脏功能，为直接心脏重编程作为心脏再生的策略提供了有力支撑[20]。
2.9 心肌细胞直接重编程研究高中心度核心文献分析核心文献是该领域文献中高中心度文献。通过Citespace V (5.6.R1)软件得到共被引文献数据，见图14，选取文献中心度位于前10的文献形成核心文献表，见表6。中心度最高的文章是JAYAWARDENA等[21]于2012年发表在《CIRC RES》杂志上的文章，是体内直接进行心脏重编程的首次报道，共被引用97次，其研究证明miRNA具有在体外将成纤
维细胞直接转化为心肌样表型的能力，对性组织再生特别是心肌细胞的再生具有广泛而重要的意义。其次是2007年YU等[22]发表于《SCIENCE》杂志上的文章，该研究运用体细胞核转移将人体细胞重编程为多能干细胞，诱导得到的细胞有正常的核型，表达端粒酶活性，表达人类胚胎干细胞的细胞表面标记和基因特征，在移植医学领域前景广泛。排名第3位的是2011年PORRELLO等[23]在《SCIENCE》杂志上发表的研究，研究发现1日龄的新生小鼠部分心脏在手术切除后可以再生，遗传命运图谱显示再生组织中的大多数心肌细胞起源于先前存在的心肌细胞，但这种再生能力在小鼠7日龄时消失。故研究推测在出生后一段时间内，哺乳动物心脏可能具有再生的能力。同年BERGMANN等[24]在《SCIENCE》上发表文章提出人类的心肌细胞也可能存在更新，该团队研究利用冷战期间核弹试验产生的14C与DNA的结合，来确定人类心肌细胞的年龄，
发现心肌细胞更新从25岁时每年1%的转化率逐渐下降到75岁时的0.45%，且在正常生命周期内，心肌细胞的转化率不到50%，由此推测激发成年人类心脏中产生心肌细胞的能力，可能会成为心脏病理学、研究的发展方向。排名第5的是PROTZE等[25]发表在《J MOL CELL CARDIOL》杂志上关于成纤维细胞重编程为心肌样细胞转录因子的替代筛选方法文章，该研究证明Tbx5，Mef2C和Gata4组合可诱导成纤维细胞重编程，通过运用新的筛选方法发现，Tbx5，Mef2C 和Myocd的组合比Tbx5，Mef2C和Gata4(GMT)更能广泛上调心脏基因。这些研究从不同层面、不同维度丰富发展心肌细胞重编程研究，在该研究领域具有重要意义和导向性价值。
3 讨论 Discussion
3.1 研究领域概况文章通过应用CiteSpace软件对心肌细胞直接重编程研究领域的文献分布、发文国家分析、期刊分析、发文作者分析、核心文献分析和研究热点与前沿的梳理，得出以下结论：①通过对心肌细胞直接重编程研究发文量和被引量分析，自2003年始该领域发文量呈波动性增长；2012至2017年共6年间研究发展迅速，发文数约占发文总量的70%，2017年发文数和被引量达到高峰；随后的年被引量均高于其发文量，说明其研究的影响仍在进一步扩大；②通过对发文国家分析发现，除中国和伊朗是发展中国家外，其他均是发达国家，以美国为首的发达国家在该领域的研究处于领先地位；中国在心肌细胞直接重编程研究领域的影响力有待进一步提高；③通过对心肌细胞直接重编程研究领域的机构分析可以看出，这些机构均分布于发达国家；筛选出的7个核心机构均在美国，其机构间均有一定合作；④核心期刊和核心文献的分析显示，该领域的研究主要涉及细胞生物学、表6 ｜Web of Science核心集数据库中心肌细胞直接重编程研究核心文献(中心度前10)
Table 6 ｜Top 10 publications with the highest centralities with regard to direct reprogramming of cardiomyocytes based on the W eb of Science
序
号
题目第一作者中心
度
被引
次数
发表
年份
1MicroRNA-mediated in vitro and in
vivo direct reprogramming of cardiac
fibroblasts to cardiomyocytes
(MicroRNA介导的心脏成纤维细胞体
外和体内直接重编程为心肌细胞)
Jayawardena Tilanthi
M[21](美国)
0.29972012
2Induced pluripotent stem cell lines
derived from human somatic cells
(衍生自人体细胞的多能干细胞系)
Yu Junying[22](美国)0.22482007
3Transient regenerative potential of the
neonatal mouse heart
(新生小鼠心脏的短暂再生潜力)
Porrello Enzo R[23]
(美国)
0.18142011
4Evidence for cardiomyocyte renewal in
humans
(人类心肌细胞更新的证据)
Bergmann Olaf[24]
(瑞典)
0.15672009
5 A new approach to transcription
factor screening for reprogramming of
fibroblasts to cardiomyocyte-like cells
(一种将成纤维细胞重编程为心肌样细
胞的转录因子筛选新方法)
Protze Stephanie[25]
(德国)
0.141002012
6In vivo reprogramming of murine
cardiac fibroblasts into induced
cardiomyocytes
(将鼠心脏成纤维细胞体内重编程为
诱导的心肌细胞)
Qian Li[10](美国)0.13532012
7Direct conversion of fibroblasts to
functional neurons by defined factors
(通过定义的因素将成纤维细胞直接
转化为功能性神经元)
Vierbuchen Thomas[26]
(美国)
0.13842010
8Direct conversion of mouse fibroblasts
to hepatocyte-like cells by defined
factors
(通过定义的因素将小鼠成纤维细胞
直接转化为类肝细胞)
Sekiya Sayaka[27](日本)0.12862011
9Induction of pluripotent stem cells from
mouse embryonic and adult fibroblast
cultures by defined factors
(通过确定的因子诱导来自小鼠胚胎和
苯胺类化合物
成体成纤维细胞培养物的多能干细胞)
Takahashi Kazutoshi[14]
(日本)
0.1282007
10Conversion of mouse fibroblasts
into cardiomyocytes using a direct
reprogramming strategy
(使用直接重编程策略将小鼠成纤维
细胞转化为心肌细胞)
Efe Jem A[28](美国)0.12122011
Chinese Journal of Tissue Engineering Research｜Vol 25｜No.32｜November 2021｜5127
