一
第9卷3期
1996年9月毒
lo(f缉/
v01.9No.3
Sept.1996
肿瘤转移机理的认识过程及启示
同济医科大学附属协和医院消化科，武汉4300ZZ
肿瘤转移是肿瘤患者死亡的主要原因.
揭示肿瘤转移机理是认识，医治肿瘤的重要
任务.由于实验手段与认识能力的限制，人类
对肿瘤转移机理的认识，经历了一个漫长而
艰苦的历程，经历了一个从现象到本质，从机
识过程.概括地讲，大体上经历了三个阶段:
第一阶段推测，假设阶段.对肿瘤转移
现象的最初认识是从Urtega和Pock曾描述
两例2400年前的木乃伊患有黑素瘤并转
移到颅及四肢的病变开始的.此后Wells报
告了数例3—5世纪的埃及木乃伊患有鼻咽
癌并有脑转移现象.而Hippocrates(Ca.460孔子学院
一
ca370)则更加清楚地描述了良恶性肿瘤
的区别，并第一个提出肿瘤转移的假说，即癌
长江村发黄金是"黑胆"(blackbile)过多造成的一种疾病,
癌浸润是黑胆溢漏到相邻组织的结果.Galen (131--203AO)是第二个提出肿瘤转移假说的医学权威，他支持Hpocrates的"黑胆" 理论，并认为"黑胆集中无浸润区域，不是从原发肿瘤灶扩散出来的，至于"黑胆"是如何产生并外溢的，仍不得而知.
第二阶段：机械论阶段.18世纪，随着细
胞学说的建立，人们认识到细胞是构成生命的基本学位，是一切生命活动的微观场所.肿瘤转移作为细胞行为，被视为是一种细胞物质易位现象.1828年MullerJ.P首先提出组成肿瘤的基本功能单位是细胞，次年Re. camierJ.C又提出浸润与转移是由于细胞的易位所致，认为远处转移是原发肿瘤的多个郯莹，女,1967年生，博士
3—3r7
克隆的结果，并且第一次使用了"转移" (metastasis)这个诃.随着肿瘤医学的发展,
这种建立在细胞基础上的理论直到19世纪末才逐步被人们所认同.然而细胞易位是如何发生的，其动力是什么?又成为人们关心的焦点.哈佛病理学家EarnstE.T在小鼠身上
作了肿瘤移植试验，并建立了转移的实验动物模型，提出肿瘤转移机械压力学说，认为原发瘤的机械损伤会刺激血液转移，而这种转移是生长压力引起的被动过程，即肿瘤体积增大，压迫血管导致缺氧，使肿瘤周围组织遭到破坏，同时由于肿瘤生长的机械压力，使瘤细胞突破血管壁造成转移穗而，单纯的机械 压力理论并不能解释快速增殖的良性与恶性肿瘤侵袭行为的差别.而且众多的直接体外试验研究表明，生长压力不足以造成浸润，血循环也不是浸润及宿主组织破坏所必须的. 与此同时，人们又发现肿瘤的异质性，即不是所有的肿瘤细胞都具有侵袭，转移的特性，从而使机械压力论失去了理论支撑.于是人们的研究重点又转移到细胞的内在主体机制上.随着科学实验手段的进步，科学思维方法的运用，科学研究不断深入，人们进一步认识到肿瘤转移是一个细胞自身完成的连续的, 多步骤的复杂生理生化过程.肿瘤细胞从原发肿瘤脱落侵入周围组织，首先进入淋巴，血液循环系统，逃避免疫应答，随后进入并附着于远处血管床，促进血管形成，在远处形成集落进而发展成转移瘤.但是实践证明，在细胞层
次上，还不能揭示肿瘤转移的根本机制.
第三阶段：系统思维阶段.随着各种现代
化测试技术的进步，分子生物学，分子遗传学
46医学与社会1996年9月弟9卷弟3期的发展，以及系统论，控制论，信息论方法的
运用，人们对肿瘤的认识深入到分子水平.认为肿瘤的转移存在多种分子机制，是一个多因素，综合调控的极为复杂的系统变化过程. 目前认为，从原发肿瘤到转移是由原发部位的肿瘤细胞侵袭局部组织和跨越组织屏障的能力决定的，即要引发转移，癌组织必须首先穿透上皮基底膜(BM)，然后侵袭间质层
(ECM)上皮基底膜的缺损是侵袭行为的标
志.Liotta曾提出"三步骤"假设来说明肿瘤
细胞侵袭BMs和EcMs的过程.首先肿瘤
细胞与ECM接触，然后分泌蛋白酶导致BM
局部降解，最后肿瘤细胞穿过降解的基质形
成新的肿瘤.在此过程中起重要作用的有粘
附分子，蛋白酶，血管生成因子，并受制于肿
瘤基因，转移基因及转移抑制基因等多个基
纵古论今因的联合调控.
首先，粘附分子在肿瘤的浸润与转移中
起着重要作用.现已确认的粘附分子有四大
tuodu家族,Integrins，免疫球蛋白超家族成员, Cadherins及Seieetins.实验证明，肿宿细胞
与BM及ECM的附着至少部分是通过Inte—grin的识别蛋白介导的,Integrln是一大类
由，口亚基组成的异质性二聚体受体，能以
广泛的特异性和较低的亲和力与分子粘附在肿瘤细胞中而且Iv.tegrin的表达水平的变
化影响其粘附性进而影响其侵袭转移特性.
其受体表达的增多，促进了肿瘤的转移免疫
球蛋白超家族不但在同种，异种亲合力细胞,
细胞间相互作用中起作用，而且在细胞形态
蒂埃里 亨利分化，发育，迁移中也起重要作甩Cadherins
家族的细胞粘附分子在转移过程中起着抑制作用.它是一种钙离子依赖型的细胞粘附分子，介导细胞一细胞问的结合.研究表明，当
表达E—Cadherins时，无浸润性，而当E—Cad—herin阴性时则具有浸润性.Selectin是最近
才确认的CAM家族新成员，推测其可能在
肿瘤细胞在淋巴，血循环的播散中起作用.
其次，基底膜的映损在肿瘤的浸恫中起
关键作用.基底膜是由许多胶原及糖蛋白组成的.血纤维蛋白溶酶原活化因子，组织蛋白酶，肝索酶，金属酶等对基底膜蛋白酶可起水解作用，导致肿瘤的浸润，转移.血纤维蛋白
溶酶原活化因子(PA)可将血纤维蛋白溶酶
原激活成活性血纤维蛋白溶酶，除可降解ECM的成份外+还可降解Ⅳ型胶原，纤维蛋白，丝蛋白，层粘蛋白等研究表明，一PA和
肿瘤的恶性表型密切相关，应用u—PA抗体可以抑制肿瘤的转移.而金属蛋白酶需要Ca,Zn共同存在方可起作用，并在转移过
张鸣岐程中侵袭BM和ECM.在肿瘤的侵袭和转移过程中金属蛋白酶活性增强会给机体带来致命的后果.金属蛋白酶抑制剂(TIMP)对肿
瘤转移起负性调节作用就充分说明这一点. 再次，无论是原发瘤还是转移瘤，其生存
离不开血管.没有血管生成，肿瘤细胞就不可能脱落到血液循环中，诱导血管生成通常是由癌细胞及被它吸引的巨噬细胞所释放的特异的血管生成因子所介导，而肿瘤血管生成的研究导致血管生成肽:FGF,PDECGF, VEGF,TGF(4,p),TNF等的发现.迄今人
们发现最有潜力的血管生成因子是FGF，其中bFGF作为巨噬细胞介导的血管生成因子，在肿瘤的转移，播散中起重要作用，对其
的抑制可起刊作用.
随着基因工程技术的发展,"三论"方法
