山 东 化 工
收稿日期：２０２０－０６－０３
作者简介：张浩然（２００１—），浙江台州人，生化制药技术专业学生；通讯作者：蒋军荣（１９７６－），浙江台州人，主要从事药物及其中间体的合成研究。
奥美沙坦中间体的合成工艺改进
张浩然，李庭震，娄晨怡，王一鸣，蒋军荣
（台州职业技术学院生化制药研发中心，浙江台州 ３１８０００）
摘要：本文对奥美沙坦中间体单酯的工艺进行了改进，以酒石酸为原料，经硝化、环合、酯化、格式反应得到单酯化合物，结果表明，采用新工艺能有 效提高产品的收率及质量，降低原料成本和减少环境污染。关键词：奥美沙坦；合成；工艺改进中图分类号：Ｒ９１４．５ＴＱ４６０．６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１６－００３２－０１
ＩｍｐｒｏｖｅｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｏｆＯｌｍｅｓａｒｔａｎ
ＺｈａｎｇＨａｏｒａｎ，ＬｉＴｉｎｇｚｈｅｎ，ＬｏｕＸｉｎｙｉ，ＷａｎｇＹｉｍｉｎｇ，ＪｉａｎｇＪｕｎｒｏｎｇ
（Ｒ＆ＤＣｅｎｔｒｅｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＰｈａｒｍａｃｙ，ＴａｉｚｈｏｕＶｏｃａｔｉｏｎａｌ＆ＴｅｃｈｎｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｔａｉｚｈｏｕ ３１８０００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＤｅｓｃｒｉｂｅｄａｎｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｍｏｎｏｅｓｔｅｒｏｆｔｈｅＯｌｍｅｓａｒｔａｎ．Ｕｓｉｎｇｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓｖｉａｎｉｔｒａｔｉｏｎ、
ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ、ｅｓｔｅｒｉｆｅａｔｉｏｎ、Ｇｒｉｇｎａｎｌｒｅａｃｔｉｏｎ，ｔｈｅｍｏｎｏｅｓｔｅｒｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｓｔｈａｔｔｈｅｎｅｗｐｒｏｃｅｓｓｎｏｔｏｎｌｙｃａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｙｉｅｌｄａｎｄｑｕａｌｉｔｙ，ｂｕｔａｌｓｏｌｏｗｅｒｔｈｅｃｏｓｔａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｐｏｌｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｉｍｐｒｏｖｅｄ 奥美沙坦（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ），化学名：４－（１－羟基－１－甲基乙基）－２－丙基－１－［２＇－（四唑－５－基）苯基］苯基〗甲基咪唑－５－羧酸，是日本三共株式会社研制的一种新型血管紧张素Ⅱ
受体抑制剂，于２００２年５月美国率先上市［１］
。４－（１－羟基－１－甲基乙基）－２－
路轨两用消防车丙基－１Ｈ－咪唑－５－羧酸乙酯（１４４６８９－９３－０，１）是制备奥美沙坦的一个关键中间体［２］
。１的合成主要有：①以原丁酸三甲酯与２，３－二氨基丁烯二腈为原料，经环合、水解得到咪唑二羧酸，最后
经酯化、格氏反应得到咪唑单酯（１）［３］
。②以酒石酸为原料经混酸硝化、醛氨缩合得到咪唑二羧酸，再经酯化、格氏反应得到咪唑单酯
（
１）［４－５］。③以邻苯二胺为原料，在脱水剂ＰＰＡ作用下与正丁酸缩合得到２－丙基－１Ｈ－苯并咪唑，再经氧化开环得到咪唑二羧
酸，最后经酯化、格氏反应得到咪唑单酯（１）［６－７］
。
本研究参考文献［
４－５］
合成了１，并进行了适当的工艺改进。以酒石酸为原料，经混酸硝化、醛氨缩合得到２－正丙基－４，
５－咪唑
二酸（
２），最后经酯化、格氏反应得到咪唑单酯（１）。并经核磁共振
确证其结构。
实验部分
１ ２－正丙基－４，５－咪唑二酸（２）的制备
在２５０ｍＬ三口瓶中加入２５ｇ酒石酸，冰浴冷至０℃，加入
１００ｍＬ发烟硝酸。开始滴加１００ｍＬ浓硫酸（温度控制在１０～２０℃之内），滴加完毕，静止２ｈ，抽滤得到白固体。（注：①抽滤时保持 温度不高于２０℃；②抽滤滤液为废酸，
后面酸化用）。将白固体转移至已放２５０ｇ冰的１Ｌ四口瓶中，搅拌下待固体
全部溶解。滴加氨水至Ｐ
Ｈ值至９，在滴加过程中温度上升很快，注意滴加速度，控制温度在１０℃以下。然后滴加醛胺溶液，滴加完毕，过夜。用废酸调节反应液ｐＨ值至３，滴加过程中维持温度５℃左右，滴加完毕后需要继续搅拌１小时，出现大量悬浮物，静止１ｈ， 抽滤得淡黄固体，用５高斯玻取样
０ｍＬ丙酮打浆洗，过滤，再用５０ｍＬ水打浆洗，抽滤，干燥得到白固体（２）２１．２ｇ，收率６４．２６％。（注：①醛胺溶液配制：在２５０ｍＬ单口瓶中加入正丁醛６２．５ｍＬ，分批加入浓氨水为１５３ｍＬ，配制过程发热非常厉害，冰浴冷却）。
２ ２－正丙基咪唑－４，５－二羧酸二乙酯（３）的制备
在５００ｍＬ烧瓶中加入二酸化合物（２）１２．５ｇ（０．０６２５ｍｏｌ），再加入２５０ｍＬ无水乙醇，往反应液中滴加１．２５ｍＬ浓盐酸，冷却，保持温度５℃以下滴加氯化亚砜２５ｍＬ（０．３４５ｍｏｌ）。滴毕，室温下搅拌２ｈ（室温控制在温度１８～２５℃之间），加热回流３ｈ。冷却至室温，蒸除溶剂，往残留液加入２５０ｍＬ水，搅拌溶解，加入１．５ｇ活性炭，室温
搅拌２０ｍｉｎ，抽滤，将滤液冷至５℃，用１０％氢氧化钠溶液调节溶液ＰＨ到７，析出大量白固体，抽滤，水洗，干燥得到白固体（３）１５．
风电功率预测
３ｇ，收率９５．３９％。ｍ．ｐ．：８２～８４℃（ｌｉｔ．［３］
ｍ．ｐ．：８４～８６℃）。
３ 格式试剂的制备
在５０ｍＬ干燥的四氢呋喃溶液中通入溴甲烷气体１７．５ｇ，然后将此溶液小部分（５ｍＬ）滴加至装有４ｇ镁条、一粒碘、２５ｍＬ干燥四氢呋喃的溶液中，引发反应后，慢慢滴加剩余溴甲烷的四氢呋喃溶液，保持反应微沸。加完后，继续回流反应３ｈ直至镁条几乎消失。
４ ２－正丙基－４－［（１－羟基－１－甲基）乙基］－１Ｈ－咪唑－５－羧酸乙酯（１）的制备
合金钢密度将二酯化合物（３）７．５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）溶于２５ｍＬ干燥的二氯甲
烷中，慢慢滴加到自制的格氏试剂，滴加期间，维持温度与１５℃以
下。加毕，在１
５℃搅拌２ｈ，冷却至０℃，滴加５０ｍＬ氯化胺饱和溶液（期间温度上升很快，需缓慢滴加），然后加入乙酸乙酯７５ｍＬ，分向初
层，用饱和氯化钠水溶液洗涤（
３×１５ｍＬ），用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩得淡黄油状液体７ｇ，加入稀盐
（下转第３４页）
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２３·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
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