苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
一、【药物概述】
中文名 | 苯妥英锌 |
英文名 | Phenytoin-Zn |
化学名 | 5,5-二苯基乙内酰脲锌 |
化学结构 | |
物化性质 | 白粉末,mp.222~227℃(分解), |
性状 | 本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二氧化碳而析出游离基苯妥英之故。 |
理化性质 | 有效血清浓度范围为10-20ug/mg,浓度在20-40ug/ml时，可产生副作用。在剂量为100ug以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰期大约在7-40h范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮于乳汁，蓄积在红细胞内。 |
药理作用 | 1.本品对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. |
副反应 | 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用. |
| |
二、【实验目的】
1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。
三、【实验原理】
合成路线如下：
【2】
四、【仪器和试剂】
1、实验仪器: 圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器
2、试剂: FeCl3·6H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO4·7H2O,联苯甲酰
3、主要物理性质:
试剂名称 | 登录号 | 熔点 （℃） | 沸点 （℃） | 相对分子 质量 | 溶解性 | 性状 |
苯妥英钠 | CAS 登录号:630-93-3 EINECS登录号: 211-148-2 | 290~299 | | 275.26 | 在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶 | 白粉末；无臭，味苦；微有引湿性。 |
苯妥英锌 | | 222~227 | | 317.66 | 微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。 | 白粉末。 |
苯妥英 | CAS 登录号:57-41-0 EINECS登录号:200-328-6 | 293.5-295 | | 252.27 | | 白粉末，无臭味。 |
FeCl3·6H2O | | 37 | 280~285 | 162.204 | 极易溶于水，易溶于乙醇、丙酮，也可溶于液体二氧化硫、乙胺、苯胺，不溶于甘油、三氯化磷。 | 橙黄晶体或褐黄固体块，在空气中可潮解成红棕液体。 |
冰醋酸 | | 16．6 | 117．9 | 60.05 | 易溶于水和乙醇，其水溶液呈弱酸性 | 常温下是一种有强烈刺激性酸味的无液体 |
安息香 | CAS 登录号119-53-9; 579-44-2 归元胶囊EINECS 登录号:209-441-5 | 133 | 344 | 十二水磷酸氢二钠 212.25 | 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇。 | 无或白晶体。 |
联苯甲酰 | | 95 | 346~348 | 210.22 | 溶于乙醇、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯和硝基苯,不溶于水。 | 黄结晶体 |
尿素 | CAS 登录号: 57-13-6 EINECS 登录号:200-315-5 | 居家地毯132.7 旗杆模型 | | 60.06 | 溶于水、醇，不溶于乙醚、氯仿，呈弱碱性。 | 无或白针状或棒状结晶体，呈弱碱性。 |
氢氧化钠 | EINECS 登号：215-185-5 | 318.4 | 1390 | 40.01 | 易溶于水，其水溶液呈强碱性，能使酚酞变红小毛刷。 | 常温下是一种白晶体，具有强腐蚀性 |
储值卡系统乙醇 | CAS 登录号：64-17-5 | -114.3 | 78.4 | 46.07 | 能与水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮和其他多数有机溶剂混溶。 | 无、透明、易挥发具有特殊香味的液体。 |
ZnSO4·7H2O | CAS 登录号： 7446-20-0 | 100 | ＞500 | 287.56 | 易溶于水。 | 无斜方晶体、颗粒或粉末，无气味， 味涩。 |
| | | | | | |
五、【实验方法】
1.实验步骤
1.1.联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O 7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾
5 min。稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水25 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。
1.2.苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1 g，尿素0.35 g，20% 氢氧化钠3mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，
抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
1.3.苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。
2.实验装置图：
3.实验流程图：
3.1.联苯甲酰的制备
稍冷 加热回流50 min
3.2.苯妥英的制备
放入
直火加热，回流反应30 min
3.3.苯妥英锌的制备
【2】
4.结构确证
（1）红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
（2）核磁共振光谱法。
苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。
六、【注意事项】
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸（温度不宜过高），通过测其熔点控制质量。
2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
3.苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊，所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。
4. FeCl3.6H2O的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。
5.沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。
6. 加入25ml水时，不要加太快，防止瓶炸裂。
7.加入活性炭脱时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而冲料。正确方法：溶液稍冷却加入少量活性炭，煮沸5-10分钟，趁热过滤取滤液。
8．目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3.6H2O作氧化剂可 以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出， 应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒 擦瓶壁， 或放入晶种以诱发结晶。 硝酸作氧化剂， 产生了大量腐蚀性的棕黄 NO2 气体，使用FeCl3.6H2O 做氧化剂，
可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。
9. 在苯妥英的合成中，应分批加入20％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会 产生副反应，使溶液颜过深，若脱不完全所得产物呈黄，且降低产率。本 反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时 可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白针状晶 体。
10.二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻棒搅拌，以免结成大块，避免包进杂质。
七、【其他合成路线及方法改进】
方法一：
（1）联苯甲酰的制备FeCl3.6H2O改成HNO3
改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。
原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。
