Richter’s综合症1例报告分析
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摘要】目的：探讨Richter's综合症的临床特点、发病机制、危险因素、及预后，提高对其疾病本质的认识。方法：报道1例Richter's综合症，分析其临床特点，实验室检查，过程并复习文献。结果与结论：患者以淋巴细胞增多及淋巴结肿大为首发表现，诊断为慢性淋巴细胞白血病后，在过程中出现淋巴结、脾脏进行性肿大，经淋巴结活检证实转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。虽经积极，但诊断后仅存活6月。RS病人困难，预后不佳。 【关键词】 Richter's综合症 慢性淋巴细胞白血病 弥漫大B细胞淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 【中图分类号】R733 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）13-0063-02 Richter's综合症（RS）是指慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的患者发生向更高恶性程度的淋巴瘤转化的过程，其中绝大多数是向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，也有少数向霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤转化。该病在临床上少见。我院在2009年5月收治1例，为对该病进行深入探讨，现将该病例的临床资料结合有关文献进行复习，结果报道如下。交通事故现场图
1、病例资料 患者，女，59岁，2009年9月因“发现颈部淋巴结肿大5年余”入院。入院时血常规示白细胞2 4600/ul，血素134g/L，血小板200000/ul，淋巴细胞百分比93%。影像学检查提示双侧颈部、双侧腋下、纵膈内、后腹膜、肠系膜及双侧腹股沟有多发淋巴结肿大，最大者1.5×1.0cm，肝脾无肿大。乳酸脱氢酶水平正常。骨髓常规示淋巴细胞增生明显，占有核细胞总数的75%，其中成熟淋巴细胞占69.5%，原淋占0.5%，幼淋5%。骨髓免疫分型示异常成熟B淋巴细胞占总数约73.46%，CD19 88.91%，CD20 83.52%，HLA-DR 92.68%，CD5 77.62%，CD22 94.73%，cyCD79a 89.35%，CD23 18.94%，sIgM 0.57%，ZAP表达阳性。骨髓活检示：骨髓组织增生活跃伴小淋巴细胞浸润，免疫组化：CD20+，CD79a+，CD5+，CD23-，CyclinD1-，CD10-。诊断为慢性淋巴细胞白血病（CLL)，予以RFC方案化疗一疗程。化疗后淋巴结明显缩小，同时复查血常规示白细胞3900/ul，血素12.2g/dl，血小板50000/ul，淋巴细胞百分比23.1%，淋巴细胞绝对值900/ul。但1月后患者淋巴结进行性肿大（包括双侧颈部、双侧锁骨上、双侧腋下、纵膈内、右侧心膈角、腹膜后，最大者2.78×1.5cm)，脾脏肿大，厚度为5.2cm，乳酸脱氢酶增高至1167IU/L。行左颈部淋巴结活检，病理示“镜示淋巴结结构破坏，肿瘤细胞弥漫分布，细胞中-大小，核大圆形，可见核仁，核分裂象易见。免疫组化：CD20+，CD3-，CD5+，CD23-，CD10-，BCL-6-，MUM-1+，Cyclin D1-，Ki67 约60%+。结论：（左颈）淋巴结
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)。”骨髓活检示符合弥漫大B细胞淋巴瘤累犯骨髓。诊断Richter's综合症（CLL转化为DLBCL)。予以R-CHOP方案化疗，但病情进展迅速，5月后死亡。
2、讨论
Richter's综合症（RS）是指慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的患者发生向更高恶性程度的淋巴瘤转化的过程，其中绝大多数是向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，也有少数向霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤转化。CLL/SLL患者转变成为弥漫大B细胞淋巴瘤的概率在2%-9%，相比于其他低度恶性成熟B淋巴细胞淋巴瘤转成弥漫大B细胞淋巴瘤的概率要低，而转变成霍奇金淋巴瘤的概率更低，约为0.4%。从诊断CLL/SLL到诊断RS的中位时间是2-4年。RS病人的临床表现包括：(1)出现“B”症状；(2)进行性淋巴结肿大，通常以某一部位的淋巴结在短期内迅速增大为特点；(3)脾肿大；(4)LDH增高；(5)出现贫血和血小板减少。RS的临床过程表现凶险，侵袭性强，中位生存时间只有5-8个月。本病例的临床表现与上述特点也相符合。
通过对RS病人中的CLL/DLBCL两种肿瘤细胞的免疫球蛋白重链可变区基因和轻链突变状态的克隆相关性分析，发现大多数RS患者的DLBCL是由先前的CLL转化而来，也有少数D
地沟油提炼生物柴油LBCL的转化是独立发生的，与CLL的克隆无相关性[1]。虽然未对本例患者的两种肿瘤细胞的免疫球蛋白重链可变区和轻链突变状态的克隆相关性进行分析，但本例DLBCL细胞的免疫组化标记CD5+，表明其转化很可能与原先的CLL克隆相关。关于RS的发病机制，目前尚不明确，可能的相关因素包括EB病毒感染，染体数目及结构异常，抑癌基因的缺失，微卫星的不稳定性等[2]。RS的危险因素目前仍不明确，可能的相关危险因素包括[2-3]：(1)接受疗程越多的患者及年龄越轻的患者；(2)Rai分期在进展期，LDH及beta-2微球蛋白水平增高；(3)淋巴结直径大于3cm，有CD38及IGHV4-39表达；(4)有stereotyped B细胞受体表达(5年内有69%有RS转化)；(5)有+12和11q-染体的异常。
对RS的诊断依据的是组织病理学，因此对可疑转化部位的活检是必须的。影像学检查对诊断也很有帮助。Bruzzi等应用PET进行研究，37例病人接受PET检查，当SUV大于5时考虑RS，结果发现，11例RS病人中10例通过PET正确诊断为RS，有1例病人遗漏，但是有9例病人有假阳性[4]。此外RS的恶性肿瘤细胞有时在骨髓中可见，也可通过骨穿检查帮助诊断。
RS的通常参照侵袭性非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病的联合化疗方案，总体的反应率在5%-40%。MD Anderson的研究指出，通过强化疗（如：hyper-CVAD，CHOP，
ESHAP，MINE，FCR）中位生存时间为8-10个月，完全缓解率为14%，总有效率为39%，加用利妥昔单抗后总有效率提高至47%，但是没有统计学差异[5]。本病例虽然联合使用利妥昔单抗，但疗效仍不佳。放疗在RS的病人中应用有限，因为RS的病人很少是局限性的。对于RS的变异型霍奇金淋巴瘤的数据目前仍有限。此类病人大多数在风险评估模型上属于高风险，的反应率及临床预后要差于原发的HL但好于DLBCL[6]。大多数接受了联合化疗，如ABVD，MOPP，CVPP有44%的反应率，对于侵袭性非霍奇金淋巴瘤的化疗方案也有应用，但报道成功较少[6]。基于联合化疗疗效不佳，缓解的时间短，总生存时间短，造血干细胞移植也作为一个的选择应用于临床，但同样数据有限且都来自回顾性研究。目前认为对于化疗敏感的病人能从巩固性造血干细胞移植中获得好处。Tsimberidou等首先证实巩固性造血干细胞移植能获得潜在好处[5]。20例先前接受化疗或化学免疫的RS病人接受巩固性造血干细胞移植（3例自体，17例异基因）。接受异基因造血干细胞移植的病人有效率高达75%，其中4例CR，无病生存时间达16年。对老年病人自体造血干细胞移植可能获得好处更多。尽管如此，总体而言RS病人的预后仍很差，中位生存时间只有5-8个月。在多因素分析中，以下因素认为与生存时间短独立相关[6]：(1)PLT<100000/ul；(2)ECOG评分>1分；(3)肿瘤大小>5cm；(4)先前接受过更多；(5)
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LDH>1.5倍正常上限值。分别拥有以上1个，2个，3个，4个或5个危险因素的中位生存时间分别为1.12年，0.9年，0.33年及0.14年。
总之，RS是CLL自然病程中的并发症之一，通过一些临床和生物学因素的检测能够及早预测及诊断。目前仍困难，部分患者能够从造血干细胞移植中获益，总体预后不佳。其发病机制及仍需要进一步的探讨研究。
pcti 参考文献
[1] Yee KW et al.Richter's syndrome：biology and therapy.Cancer J 2005；11：161
[2] 邹志建.Richter's综合症的研究进展.国际输血及血液学杂志，2011；34：28
[3] Rossi D et al.Biological and clinical risk factors of CLL transformation to Richter syndrome.Br J Haematol 2008；142：202
[4] Bruzzi JF et al.Detection of Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia CLL by PET/CT.J Nucl Med 2006；47：1267
[5] Tsimberidou AM et al.Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without SCT.J Clin Oncol 2006；24：2343
[6] Tsimberidou AM et al.Hodgkin transformation of CLL：the MD Anderson Cancer Center experience.Cancer 2006；107：1294
