抗凝药物的种类及合理使用
1.1 分类（见表1）
肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 类别抗凝药物代表药物分子量（道尔顿）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000 第二代低分子肝素（LMWH）达肝素、依诺肝素、
那屈肝素、亭扎肝素
3000-8000
第三代肝素戊糖（HPS）磺达肝癸钠1728
第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。1.2 肝素类药物抗凝作用机制（见表2）
1.2.1 激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)
肝素类抗凝药物能和抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参和再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。
1.2.1.1 灭活凝血因子Ⅱa
肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。
1.2.1.2 灭活凝血因子Ⅹa
灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。
1.2.2 激活肝素辅因子Ⅱ
肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。
1.2.3 促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放
TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进和内皮结合的TFPI的释放，TFPI和凝血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活和组织因子结合的凝血因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。
1.2.4 其它
分子量较大的肝素还可和血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板聚集和释放，和血小板4因子（PF4）结合后可抑制PF4依赖性血小板功能，引起出血。还可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞 促进骨质丢失。此外，肝素还具有抗炎、调节细胞增殖作用、免疫调节、调节多肽生长因子、抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。
项目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道尔顿）1200045001728（分子量）抗凝特性抗Ⅹa和抗Ⅱa相似抗Ⅹa>抗Ⅱa 仅抗Ⅹa
抗Ⅹa/抗Ⅱa 1:1 2：1-4：1 1:0
抑制血小板聚集强弱无
血小板4因子结合力强弱无骨细胞结合力强弱无
普通肝素是一种分子量不均一的混合物，相对分子质量范围3000-30000不等，绝大部分在5400以上，既可以灭活凝血因子Ⅹa又可以灭活凝血因子Ⅱa，抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的作用相似，且可抑制血小板聚集，和血小板4因子以及骨细胞结合力较强，易引起出血及骨钙流失。
LMWH相对分子质量范围4500-6500，平均4500左右，大部分在5400以下，和肝素相比具以下作用特点：①LMWH的25-50%分子所含糖单位小于18（分子量小于5400），其更倾向于失活Xa而不是IIa，故其抗凝作用不以监测APTT（部分凝血酶原时间）决定，而应监测Xa活性；②和血小板因子IV（PF4）亲和力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低；③可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解；④使骨骼钙丢失比肝素少。
肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，但目前使用较少。同时，低分子肝素相对较弱，肝素
戊糖则无该作用。
1.3 常用药物
我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙，速碧林）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）。肝素钠为普通肝素的钠盐，那屈肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3） 表3 我院现有的肝素类抗凝药物品种
分布式存储数据保护药物来源规格平均分子量抗Ⅹa/抗Ⅱa
肝素钠* 猪肠粘膜或牛肺中提取精制
的硫酸氨基葡聚糖的钠盐
2ml：12500U12000 1.0：1
低分子肝素钙（速碧林）经亚硝酸解聚法的肝素片段
的钙盐
0.4ml：4100IU（抗Xa单位）3600-5000 3.2：1
依诺肝素钠（克赛）经苄基化后进行碱解聚的肝
素片段的钠盐
0.4ml：4000IU（抗Xa单位）3500-5500 4.1：1
达肝素钠（法安明）经亚硝酸解聚法的肝素片段
的钠盐
0.2ml：5000IU（抗Xa单位）5000 2.4：1
*注：我院肝素钠尚有外用制剂，如肝素钠乳膏（海普林）、复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保），因其具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗增生及促进组织水合的作用，能改善皮肤皮肤循环，促进新陈代谢，并能使胶原结构变疏松，外用冻疮、皲裂、溃疡、浅表性静脉炎、软组织损伤、肥厚性瘢痕等皮肤病。在此主要介绍肝素钠的注射制剂。
三种LMWH的抗Ⅹa/抗IIa值有细微差别，其中伊诺肝素钠最高4.1：1，达肝素钠略低为2.4：1。有研究表明，抗Ⅹa/抗IIa值越大，抗凝活性越强。但在临床使用低分子肝素基本无
差别。
1.4 药代动力学
由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4）
参数肝素钠
低分子肝素
低分子肝素钙
（速碧林）
依诺肝素钠
（克赛）
达肝素钠
（法安明）
蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
结合力
强弱弱弱T1/2（h）
（以抗Ⅹa计，单次给药）
约1 3.5 4 2-4 T max（h）2-4 3 3-5 3-4 生物利用度（%）20~30 近100 近100 90 血浆蛋白结合率高（约80%）低低低通过胎盘或血脑屏障不通过不通过不通过不通过
清除机制
血管内皮系统
（部分经肾脏）
肾脏（少量代谢形
式或原型）
40%肾脏（其中
原型10%）
肾脏
剂量依赖性消除是否否略相关
由表4可以看出，相对分子量大的普通肝素其药代动力学具以下特点：在体内可和多种蛋白质结合，血浆蛋白结合率高，生物利用度下降，抗凝活性降低；和内皮细胞、巨噬细胞结合力很强，结合后即被灭活，另有相当大比例的普通肝素经和内皮细胞结合后由网状内皮系统清除（快速饱和机制），故血浆半衰期缩短；只有部分经肾脏清除（慢速非饱和清除机制），且消除半衰期随着剂量的增加而增大。这些特点使剂量下的普通肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间和剂量增加不成比例。
相对分子量小的LMWH，同普通肝素相比，其药动学特点为：和血浆蛋白结合力下降，生物利用度明显提高，达90%以上，使其具有良好的剂效反应关系；和血管内皮细胞、巨噬细胞结合较少，被细胞灭活少，半衰期是肝素的2-4倍；主要通过肾脏途径清除，消除半衰期和给药剂量不相关或略相关。
LMWH中，低分子肝素钙和达肝素钠的T1/2相似，依诺肝素钠单一给药T1/2和前两者相似，但重复给
药后T1/2可延长至7h。低分子肝素钙和依诺肝素钠的消除不受剂量影响。达肝素钠的生物利用度较低分子肝素钙和依诺肝素钠略低，且消除半衰期和给药剂量略相关。
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普通肝素和低分子肝素均不能通过胎盘或血脑屏障。
1.5 适应症、用法用量和禁忌症
1.5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌
适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。
用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS 稀释；③ ivgtt：20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂；
④预防性：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。
禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
1.5.2低分子肝素药物的适应症、用法用量、禁忌症（见表5）
表5低分子肝素类抗凝药物的适应症、用法用量和禁忌症
适应症低分子素钙
（速碧林）
依诺肝素钠
（克赛）
达肝素钠
（法安明）
预防中度血栓形成危
险手术
（腹部等手术）
2850IU（0.3ml）/d ih，首
次约术前2h给药。平均时
间使用<10日。
0.2ml或0.4ml，ih
qd（术前2h第1次
给药）一般持续
7-10天
术前1-2h 2500IU ih，术后每日晨
2500IU ih，直到可以活动（一般5-7
日或更长），后5000IU ih，qd，持续
12-14日。
高度
血栓
形成
危险
手术
髋、膝关
节置换
等矫形
外科术）
38IU/kg/d。术前12h、术
后12h各一次。后每天1次
用3日，第4日起
57IU/kg/d；可持续使用或
随后口服抗凝。
0.4ml ih qd（术前
12h第1次给药），
可持续连续3周
术前晚间5000IU ih，术后每晚5000IU
ih，直到可以活动（一般5-7日），也
可术前1-2h 2500IU ih，术后8-12h
2500IU ih，后每日晨5000IU ih，最多
持续5周。
其他
2850IU（0.3ml），ih qd，
使用时间小于10日
内科：有血栓栓塞
疾病史等患者
2850IU（0.3ml），ih qd
0.4ml ih qd，持续
6-14日（至患者不
需卧床为止）
血液透析
血管注射。无出血危险或
血透持续4h者，透析开始
动脉端单次注射65IU/kg
100IU/kg；高度出
血倾向，双侧
50IU/kg或单侧
75IU/kg；出现纤
维蛋白环，再给
50-100IU/kg。
慢性肾衰：血透不超过4h，30-40IU/kg
或快速iv5000IU；血透超过4h，快速
iv 30-40IU/kg，继以10-15IU/kg/h
ivgtt；急性肾衰：快速iv 5-10IU/kg，
继以每小时4-5IU/kg ivgtt。
性深静脉血栓形成
0.1ml/10kg ih q12h，不应
超过10日。
150AxaIU/kg ih qd
或100AxaIU/kg ih
bid，持续10日
焊割机Ih qd: 200IU/kg≦18000IU/d；
ih bid: 100IU/kg （出血风险较高者）
ivgtt: 100IU/kg，q12h；
用本品的同时可立即口服VitK，联合
至少5天。
不稳定心绞痛和
非Q波性心梗
联合阿司匹林(推荐
725-325mg），86IU/kg Ih
或iv，q12h，尽早使用，6
日达稳定。
100AxaIU/kg ih
q12h，和阿司匹林
同用。一般疗程
熏香炉
2-8日。
mide0085000IU ih q12h （体重﹤80kg女性和
体重﹤70kg男性）；7500IU ih q12h
（体重≧80kg女性和体重≧70kg男
性）。最大10000IU/12h。至少持续6
日。若需延长，推荐使用固定剂量作
为延长期，直至进行血管重建操
作。总周期≦45日。
禁忌：对低分子肝素或其其中任何赋形剂过敏者禁用；有使用低分子肝素发生血小板减少的病史者、和止血异常有关的活动性出血或出血风险增加者、可能引起出血的器质性损伤、出血性脑血管意外、严重肾功能损害、未控制的高血压者禁用。
1.6 不良反应和注意事项
1.6.1 不良反应和注意事项（见表6）
药物常见不良反应注意事项过量处理特殊人
肝素钠自发性出血；骨质疏
松和自发性骨折；肝
功能不良者长期使用
可有A T-Ⅲ耗竭而血
栓形成倾向。
①用药前及用药期间定时测定
凝血时间。②开始1个月
内定期监测血小板计数
1%鱼精蛋白溶液缓慢
滴注。1mg可中和100U
肝素钠。
①妊娠后期和产后妇女
慎用②60岁以上，尤其
是老年妇女，减量并加
强用药随访。
低分子肝素
钙（速碧林）不同部位出血，一过
性转氨酶升高，注射
部位小血肿、反应。
①前测定血小板计数，用药
后biw监测，持续21日，此后需苯甲酸乙酯的制备
延长者，每周测定。如第5-21日
血小板数量下降至基础值
30-50%、出现血栓或原血栓恶
化、DIC须停用；有肝素引起血
小板减少病史，需qd进行临床监
测和血小板计数评估
②肝功能不全、严重动脉性高血
压、可能引起出血器质性损伤
史、绒毛膜-视网膜血管疾病、
脑部/脊髓或眼外科术后须注意
③有高血钾风险者监测血钾
④和腰穿、脊髓麻醉或硬膜外麻
醉有足够的使用间隙
③低体重者（女性<45kg，男性
<57kg），严密监测。
只有情况严重时考虑
使用硫酸鱼精蛋白。
0.6ml中和约950IU抗
Ⅹa活性。
①不建议妊娠期和哺
乳期妇女使用
②肾功能轻度损害者
不需减量；30 ml/min﹤
ccr＜50ml/min时，剂量减
少25-33%。
依诺肝素钠（克赛）出血；部分注射部位
瘀点、瘀斑；几
个月后有骨质疏松倾
向，转氨酶升高。
缓慢静脉注射鱼精蛋
白。1mg中和1mg抗凝
作用，中和抗Ⅹa活性
最大60%。
①老年人如肾功能正
常，预防量无需调整②
孕妇权衡利弊，哺乳期
停止哺乳③儿童禁用④
肾功能不全，qd，预防
2000IU，1000IU，
轻中度严密监测⑤肝功
能不全须注意。
达肝素钠（法安明）大剂量引起出血；注
射部位皮下血肿和暂
时性轻微的血小板减
少症（Ⅰ型）
凝血时间延长可被完
全中和，抗Ⅹa活性只
被中和约25-50%。1mg
抑制100IU抗Xa活性。
不推荐孕妇使用。
项目肝素钠
低分子肝素
那屈肝素钙
（速碧林）
依诺肝素钠
（克赛）
达肝素钠
（法安明）
血小板减少症1-3% <0.1% 0.1% 0.1% 骨质疏松症高低低低监测抗凝活性常规非常规非常规非常规
监测血小板计数开始1个月内
定期
前，中一
周2次，共21日
前，中
前，中定
期，特别是第一周
鱼精蛋白中和
（抗Ⅹa活性）
完全部分60% 25-50%
不需要常规监测抗凝活性，但必须在前和中监测血小板计数，而普通肝素用药期间均应定时测定凝血时间和定期监测血小板计数。那屈肝素钙的血小板减少发生较其它两种低分子肝素少。由于低分子肝素和蛋白的结合力弱，因此抗Xa活性不能被鱼精蛋白完全中和，药物过量的解毒一般在紧急情况下考虑。
1.6.3 “钙盐”和“钠盐”的区别
