90. 苯丙酮尿症
概述
苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenyalanine hydroxylase，PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度增高，并引起一系列临床症状的常染体隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。 病因和流行病学
PAH 基因变异导致PAH 活性降低或缺乏是PKU 的主要病因。苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶（PAH）活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中Phe 含量增加，影响中枢神经系统发育。同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。 PAH 缺乏症发病率在不同种族和地区有差异。爱尔兰约为1/4500，北欧、东亚约为1/10 000，日本约为1/143 000。我国平均发病率为1/11 800。 根据血Phe 浓度将PAH 缺乏症分为：轻度HPA(120~360μmol/L) 、轻度PKU(360~1200μmol/L)、经典型PKU(≥1200μmol/L)。
临床表现
PKU 患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4 个月后逐渐出现典型症状，1 岁时症状明显。出生数月后因黑素合成不足，其毛发和虹膜泽逐渐变浅，为黄或棕黄，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。
辅助检查
1.血苯丙氨酸测定
（1）荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe 浓度，正常血Phe 浓度<120μmol/L （2mg/dl），血Phe 浓度>120 μmol/L 提示高苯丙氨酸血症。
（2）串联质谱法: 检测干血滤纸片中Phe 及酪氨酸（tyrosine，Tyr）浓度，并可自动计算Phe 与Tyr 比值（Phe/Tyr）。血Phe 浓度>120 μmol/L 及Phe/Tyr >2.0 提示为HPA。
2.尿蝶呤谱分析是目前国内诊断四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症的重要方法。采用高效液相谱分析法，测定新蝶呤(neopterin，N)、生物蝶呤(biopterin，B)浓度，并计算生物蝶呤比例B％[B/(B+N)×100 ％]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见下表。
表90-1 不同病因导致的HPA生化特点
注：↑增高，↓降低，*尿中出现7-生物喋呤
3.红细胞DHPR活性测定：是二氢吡啶受体（DHPR）缺乏症的确诊方法。
需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。
4.BH4负荷试验：为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判 断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。
具体方法及判断如下：
(1)24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的
辅助诊断方法。当新生儿基础血Phe>360μmoL/L，可在喂奶前30min 直接口服BH4
片(20 mg/kg) (BH4片溶于水中)，服BH4前，服后2、4、6、8、24 h分别采血测定Phe浓度，服后4~8 h可留尿重复尿蝶呤谱分析。
大多数经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。PTPS缺乏所致BH4缺乏者，血Phe浓度在服用BH4后4～6小时下降至正常。
DHPR缺乏症患儿血Phe下降缓慢。
(2)2d 或更长时间的BH4 负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR 活性正常患儿，此试验有助于鉴别BH4 反应性PKU/HPA。口服BH4 片20mg/kg 至最长28 天，在服后第1、7、14 和28 天取血作Phe 测定。
5.基因诊断：是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。
BH4相关基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因
和DNAJC12基因。
6.头颅MRI检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白
质病变程度评估优于CT。未经或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。
7.脑电图检查：未经早期的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者
应进行脑电图检查。
诊断
1.新生儿筛查：采集出生72h(哺乳6～8次以上)的新生儿足跟血，制成专用
干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法(MS/MS)测定血Phe浓度进行HPA筛查。
筛查原标本血Phe浓度>120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr>2.0为阳性，需召回复查，
复查仍阳性则需进行鉴别诊断。
2.蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复
查。
确诊标准：
1.临床表现：头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后。新生儿筛查
诊断的患儿可无临床表现。
2.血Phe浓度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0。
3.尿喋呤谱正常，血DHPR活性正常。
4.BH4负荷试验，多数经典PKU患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，
部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应型的PAH缺乏症。
