盐酸氟西汀
氟西汀合成方法众多，按不同起始原料，现有文章对氟西汀合成路线进行归纳如下：
I.苯甲酰乙腈为原料；
II.以苯乙酮为原料；
III.以3-氯-1-苯基-1-丙酮为原料；
IV.以苯乙烯为原料；
V. 以苯甲醛为原料；
VI.以苯丙烯醇为原料；
VII.以γ-氧代苯丁酸为原料；
VIII.以苯丙烯酮为原料。
以上摘自：张俊，武岳，杨雪艳，吴范宏，张可可. 氟西汀盐酸盐合成路线图解. 中国医药工业杂志 2005, 36(4)
查阅文献知其具体过程如下：
I.苯甲酰乙腈经乙还原，二碳酸二叔丁酯保护得，再与对三氟甲基苯酚缩合得，经LiAlH4 还原除去保护基团得。 参考：Hilborn JW, Jurgens AR. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile[P]. US: 6025517, 2000-02-15. (CA 2000, 132:151559)
II.以苯乙酮为原料可经3条路线制得。
A. 苯乙酮与多聚甲醛及二甲胺盐酸盐经Mannich 反应、以硼氢化钠还原得3-二甲胺基-1-苯基丙醇、 之后又可分为两条路线制得盐酸氟西汀。 a. 陈国美，杨雪艳，奚倬勋，张俊，刘育成，舒海英，吴范宏在《抗抑郁药盐酸氟西汀的合成》中以苯乙酮为起始原料, 经Mannich反应、还原、醚化、去甲基、水解、成盐6步合成盐酸氟西汀。结果: 合成盐酸氟西汀的总收率为41. 9%。
中国新药杂志2007年第16 卷第11期
b. 苯乙酮首先与多聚甲醛及二甲胺盐酸盐经Mannich 反应生成3-二甲胺基苯丙酮, 继而经不对称催化剂还原生成(S)-3-二甲胺基-1-苯基丙醇,(S)-3-二甲胺基-1-苯基丙醇再与氯甲酸乙酯进行VonBraun脱甲基化反应、水解反应得到(S)-3-甲胺基-1-苯基丙醇, 再与对三氟甲
基氯苯进行醚化反应、成盐反应得到(S)-盐酸氟西汀。
B. 苯乙酮首先在催化高压下羧基化, 并与乙醇反应生成苯甲酰乙酸乙酯, 经微生物催化方法还原得(S) -1-羟基-1-苯基丙酸乙酯, 该步反应收率为76%, 所得产物对映异构体量为99% 。(S)-1-羟基-1-苯基丙酰乙醇再经甲胺胺解得(S)-1-羟基-1-苯基丙酰甲胺, 后用氢化铝锂还原得到(S) -3-甲胺基1-苯基丙醇, 再与对三氟甲基氯苯进行醚化反应、成盐反应得到(S)-盐酸氟西汀。
C. 苯乙酮与多聚甲醛及甲胺盐酸盐经Mannich反应、以硼氢化钾还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同Ⅱ-B 法得到盐酸氟西汀。
孙文倩,李爱军,刘东志,曹贺,周雪琴在《盐酸氟西汀的合成》中，通过改进Mannich反应, 使2的收率提高到84. 8% 。并以此为基础, 设计了一条适合工业化生产4的合成工艺, 总收率在40% 以上。
合成化学2008年第16卷第3期, 354~ 355
III.以3-氯-1-苯基-1-丙酮为原料
3-氯-1-苯基-丙酮首先经不对称催化还原得到(S)-1-苯基-3-氯丙醇, 再与对三氟甲基苯酚缩合生成醚化物, 继而与甲胺进行胺解反应、成盐后得到(S)-盐酸氟西汀。
IV.用苯乙烯与甲醛及CH3NO 环合、在Zn/ 乙酸中开环得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同Ⅱ-B 法得到盐酸氟西汀。
参考：Theriot KJ. Preparation and use of 2-methyl-5-phenylisoxazolidine.[P]. US: 5760243, 1998-06-02. (CA1998, 129:54356)
Theriot KJ. Preparation and uses of N-methylnitrone.[P].WO:9856753, 1998-12-17. (CA 1998, 130: 66194)
V. 用苯甲醛经乙腈加成，乙还原、再依次经与缩合、LiAlH4 还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同Ⅱ-B法得到盐酸氟西汀。
参考：Wirth DD, Miller MS, Boini SK, et al. Identification and comparison of impurities in fluoxetine hydrochloride synthesized by seven different routes.[J]. Org Process Res Dev, 2000, 4(6): 513-519. (CA 2001, 134: 21369)
VI.用苯丙烯醇经环氧化、Red-Al还原、以甲磺酰氯保护、 经甲胺胺解得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同Ⅱ-B法得到盐酸氟西汀。
VII.用γ-氧代苯丁酸和叔丁醇或甲醇酯化、在DIP-Cl 作用下环合成内酯、氨解后环合、经四氢铝锂还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同Ⅱ-B 法得到盐酸氟西汀。
II-A-b、II-B，III，VI，VII摘自曹贺, 李爱军, 周雪琴, 刘东志. 盐酸氟西汀的不对称合成.化学工业与工程 2008年5月 第25卷 第3期
VIII.用苯丙烯酮与甲基苄胺加成、经Pd/C氢化脱苄基还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同Ⅱ-B 法得到盐酸氟西汀。
参考: Kairisalo PJ, JarvinenAH, Hukka PJ. New method for preparation of fluoxetine hydrochloride.[P].FI: 81083, 1990-05-31.
综上可总结路径如下：
总结有：
盐酸氟西汀的合成最初以3-二甲胺基-1-苯基丙醇为原料, 经醚化、脱甲基等步骤, 工艺路线较长, 总收率低, 目前已基本上被生产企业淘汰。
近年来,主要采用相对较便宜的对氯三氟甲苯与3-甲胺基-1-苯基丙醇进行SN 2芳基醚化反应的方法直接制备盐酸氟西汀。
但合成3-甲胺基-1-苯基丙醇的方法比较多,不是步骤过多, 就是原料难以获得, 价格昂贵, 不适合工业化生产。而通过还原3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐制备3-甲胺基-1-苯基丙醇步骤相对简单，原料可通过Mann ich反应制备，条件简单可控，是适合工业化生产的方法。
但以Mann ich反应制备3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐的方法存在较多的副反应, 收率只有29%，通常为总收率的控制环节，工艺重点可在于提高此步骤的收率。
通过实验探索得出M ann ich反应的较适宜条件为:
苯乙酮600mmol， n (多聚甲醛) ：n (苯乙酮) = 1. 0：1. 0；
n(甲胺盐酸盐) ：n (苯乙酮) = 1. 2 ：1. 0；
回流反应13 h, 收率可达84. 8% 。
反应流程及收率如下图：
至此，综合考虑成本、质量稳定、原料易得等因素，此工艺适于工业化生产。
