摘要：随着转基因技术研究的深入, 基因组信息的公开, 转基因技术在生物制药中的应用越来越广泛。我国的基因工程药物产业现已经初具规模, 但仍存在着自主知识产权的产品较少等问题。因此提高自主开发能力、进行产业升级是当前我国基因工程药物产业科学发展必经之路。 关键词：转基因; 基因工程药物; 科学发展;
转基因技术 (transgene technology) 就是运用科学手段将从某种生物中人工分离和修饰过的基因, 导入另一种生物中, 引起生物体性状可遗传的改变, 从而产生特定的具有优良遗传特性的物质。自1953年DNA双螺旋结构提出以来, 特别是近十几年来, 随着重组DNA技术的飞速发展, 转基因技术异军突起, 迅速渗透到工业、农业、医疗、环保等诸多领域, 也给工农业生产和国民经济的发展带来了巨大的冲击和深远的影响。 基因工程在现代药物研发中的应用越来越广泛, 其与酶工程、细胞工程构成了现代生物制药的三大基石。利用基因工程技术将目标基因引入宿主细胞, 通过纯化宿主细胞的过表达产物得到的药物, 即为基因工程药物。
1 基因工程药物的发展历史
自从1982年世界上第一个基因工程药物——重组人胰岛素, 经美国FDA批准上市以来[1], 基因工程药物飞速发展。这主要是得益于现代医学以及分子生物学、分子遗传学等生物学的突破。尤其是近20年以来, 各大药企纷纷砸重金布局生物医药, 使得基因工程药物不断问世[2]。 我国基因工程药物的研究起步于1980年, 于1989年第一个拥有自主知识产权的基因工程药物——干扰素a-1b批准上市。虽然我国的基因工程药物研究起步较晚, 但随着国家政策的积极引导、市场的巨大需求及研发能力的增加, 现在已取得了突破性进展[3]。尤其在近年来在肿瘤界大火的单克隆抗体及免疫等领域, 我国的许多药企已然处于世界前列, 获得了各界肯定[4]。
2 基因工程药物的应用
基因工程药物因其疗效好、副作用小、应用范围广泛, 而成为大家争相投资研究开发的热点, 近年来大量的基因工程药品连续问世, 年产值达数十亿美元[5]。美国FDA目前已批准116种基因工程新药上市, 目前处于Ⅰ~Ⅲ期临床试验、涉及200余种疾病的基因工程新药还有300多种[2,6,7]。这些基因工程药物大多数利用转基因技术将天然活性蛋白的编码基因插
入微生物或者哺乳动物细胞进行生产, 而少数的插入到植物细胞生产。根据受体细胞类型的不同, 基因工程药物分为微生物基因工程药物, 动物基因工程药物和植物基因工程药物[8]。下面以具体的实例来看基因工程药物在微生物、动物、植物中的具体应用。
2.1 微生物基因工程药物的应用
胰岛素是一种蛋白类激素, 是由动物胰腺的胰岛β细胞分泌。胰岛素作为机体内唯一降低血糖的激素, 自1921年被发现并用于糖尿病以来, 为糖尿病的翻开了崭新的一页。胰岛素的发现对于糖尿病的是划时代的, 数以万计的糖尿病患者的生命因此得到挽救。
1921年, 加拿大科学家Banting和Best首次从狗的胰腺中发现胰岛素。动物胰岛素最早于1922年应用于糖尿病的临床[9]。然而, 动物胰岛素并不是万能的, 比如获取效率低下 (一个胰岛素患者一年需要数十至上百头动物的胰岛提取物) 、不能真正模拟人体生理性胰岛素 (容易反复发生高血糖和低血糖, 出现胰岛素抵抗) 、容易发生过敏反应 (由于与人最接近的猪胰岛素与人胰岛素存在1~4个不同的氨基酸, 注射后易发生注射部位皮下脂肪萎缩或增生等过敏反应) 。因此, 20世纪90年代末, 科学家通过对胰岛素的结构分析, 研制出更适合人体生理需要的新型的胰岛素——胰岛素类似物。1982年, 第一个利用微生物基因工程技
术生产的重组人胰岛素获批[9], 1996年, 第一个胰岛素类似物——赖脯胰岛素 (优泌乐) 获批上市。自此, 基于转基因技术的重组人胰岛素因其疗效好、成本低, 逐渐取代源于动物的胰岛素, 为糖尿病患者提供了更多的选择, 成为普通老百姓、甚至是穷人也用得起的药物。
我国于1965年在世界上首次人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素, 于1998年成功研制出第一支具有自主知识产权的基因重组人胰岛素制剂“甘舒霖”[10]。
2.2 动物基因工程药物的应用
于2006年批准上市的Atryn, 是全球第一个通过动物乳腺生物反应器生产的动物基因工程药物。Atryn的活性成分为重组人抗凝血酶Ⅲ, 具有抑制血液中凝血酶活性的作用, 用于预防遗传性抗凝血酶缺陷患者围生期手术时血栓栓塞事件。
Atryn通过山羊乳腺生物反应器生产的原理, 是将人的抗凝血酶Ⅲ基因置于乳腺特异性调节序列之下, 并使重组DNA在山羊的乳腺中表达, 通过回收山羊的乳汁获得具有人抗凝血酶Ⅲ生物活性蛋白并被用作制药等[11]。
2.3 植物基因工程药物的应用
首个获批的基于植物细胞表达系统的药物——Elelyso, 采用基因工程改造的胡萝卜细胞生产。于2012年获批的Elelyso, 主要成分是葡糖脑苷脂酶, 是一种酶替代疗法, 用于1型戈谢病[12]。
但相对于胡萝卜等其他转基因植物, 目前研究最多、技术最为成熟的转基因植物其实是烟叶。这主要是由于烟叶容易感染烟草花叶病毒, 需要的目标基因可以插入到烟草花叶病毒载体中, 从而使得目标基因在烟叶中表达生产生物药。但是利用转基因烟叶生产生物药这一点被大众所熟知, 很大程度上却得益于臭名昭著的埃博拉病毒。2014年埃博拉病毒大爆发时, 美国加州的Mapp Biopharmaceutical公司却在这场危机中大放异彩, 该公司的试验性新药Zmapp治好了在非洲利比亚感染了埃博拉病毒的两位美国人。这个尚未获批上市的新药Zmapp的有效活性物质就是埃博拉病毒的中和性抗体, 是通过转基因烟叶生产的植物基因工程药物[13]。
3 基因工程药物的发展现状
我国基因工程药物起步于20世纪70年代初, 相对于世界发达国家来说, 我国基因工程药物起步较晚[14]。但经过多年的不懈努力, 我国基因工程药物研究取得了突破性进展, 成为21
世纪最为活跃的产业板块。尤其是近年来随着国家对于基因工程药物的大力支持, 特别是“十二五”规划期间, 通过“推动我国生物产业规模”, 我国在基因工程药物这一领域发展迅速, 在生物技术、人才、资金等方面已经逐步缩小了与先进国家的差距[15]。通过多年的发展和市场竞争, 我国的基因工程药物产业已逐步形成了比较完善的上下游产业链和产业集, 大幅度提升了生物制药领域生产效率。据相关部门估计, 未来我国基因工程药物领域发展前景十分广阔, 年增长率将不低于25%, 年生产总产值将超过20亿元人民币[16]。与此同时, 我们也应清醒地认识到, 我国目前的基因工程药物产业仍然存在着许多问题, 如基因工程药物模仿多于创新, 约40%的销售额来自仿制药[17], 等等。可以说, 目前我国的基因工程药物产业, 机遇与挑战并存。
