抗艾滋病新药--度鲁特韦（dolutegravir）
李艳玲;刘红淼;王彩霞;张阳;张明
【摘 要】度鲁特韦(dolutegravir)是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制药(INSTI)，与其他抗逆转录病毒药联用HIV-1感染。临床前研究结果显示其毒性小，没有基因毒性和致癌毒性，在大于临床剂量27倍时没有出现明显的生育毒性和致畸毒性。临床研究显示DTG对初次的HIV感染者、当前疗法失败但未使用整合酶抑制药的患者的效果均优于对照药；对抗病毒失败、且对雷特格韦( raltegravir )和(或)埃替格韦( elvitegravir)耐药的成人患者也显示出良好的疗效。体内外试验研究均显示较强的抗HIV-1病毒活性，安全性及耐受性良好，现将其药效学、安全性、药动学及临床研究等作一综述，为临床应用提供参考。 【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2015(000)008
【总页数】3页(P1064-1066)
【关键词】度鲁特韦;整合酶链转移抑制药;人类免疫缺陷病毒1
【作 者】李艳玲;刘红淼;王彩霞;张阳;张明
【作者单位】新型药物制剂与辅料国家重点实验室，石家庄 050035; 石药集团中奇制药技术 石家庄 有限公司，石家庄 050035;河北医科大学第一医院，石家庄 050031;新型药物制剂与辅料国家重点实验室，石家庄 050035; 石药集团中奇制药技术 石家庄 有限公司，石家庄 050035;新型药物制剂与辅料国家重点实验室，石家庄 050035; 石药集团中奇制药技术 石家庄 有限公司，石家庄 050035;新型药物制剂与辅料国家重点实验室，石家庄 050035; 石药集团中奇制药技术 石家庄 有限公司，石家庄 050035
【正文语种】中 文
【中图分类】R978;R512.91
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)于1981年在美国首次发现，是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus)，属逆转录病毒的一种。该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统失去抵抗力，从而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，最终
导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)，至今无有效疗法。度鲁特韦(dolutegravir，DTG)，商品名:TIVICAY)于2013年8月12日获美国食品药品管理局批准，是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制药(INSTI)，适用与其他抗逆转录病毒药联用成年及12岁以上和体质量至少40 kg儿童的HIV-1感染。现将其药效学、安全性、药动学及临床研究等作一综述。
1 药效学研究
1.1 作用机制 DTG通过与整合酶活性部位结合来阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移步骤，从而抑制HIV整合酶，这对HIV复制周期至关重要，其对纯化的HIV-1整合酶和预先处理的底物DNA的IC50值分别是 2.7 和 12.6 nmol·L－1[1]。
1.2 Ⅲ期临床的4个关键效学研究 ①未经的HIV感染者822例分为两组，分别服用 DTG 50 mg，qd 和雷特格韦(raltegravir，RAL)400 mg，bid，并与阿巴卡韦(abacavir，ABC)和拉米夫定(lamivudine，LAM)或恩曲他滨(emtricitabine，FTC)/替诺福韦(tenofovir，TDF)联合，48周时，含DTG和RAL方案分别有88%和86%患者 HIV-1 RNA＜50 c·mL－1。②未经的HIV感染者833例分为两组，分别服用DTG 50 mg，qd+
ABC/LAM 和依法韦仑(efavirenz，EFV)/FTC/TDF，48周，含DTG方案和Atripla方案分别有88%和81%患者HIV-1 RNA＜50 c·mL－1，因不良事件中止的患者分别为2%和10%，差异有统计学意义，DTG方案优于Atripla方案。③当前疗法失败但未使用整合酶抑制药的患者719例分为两组，分别服用 DTG 50 mg，qd和 RAL 400 mg，bid，24周时，DTG和RAL方案分别有79%和70%患者HIV-1 RNA＜50 c·mL－1，数据差异有统计学意义。④抗病毒失败、且对 RAL和(或)埃替格韦(elvitegravir，EVG)耐药的成人患者183例，在失败的背景方案中添加DTG 50 mg，bid，7 d，从第8天开始与重新优化的背景方案联合，HIV-RNA水平在第8天从基线处下降，至24周时DTG方案有63%患者 HIV-1 RNA＜50 c·mL-1[2]。
1.3 抗病毒活性 DTG对外周血单核细胞和人急性淋巴母细胞白血病细胞(human acute lymphoid metrocyte leukemia cells，MT-4)中野生型HIV-1的平均EC50值为0.5 nmol· L－1(0.21 ng · mL－1)～ 2.1 nmol·L－1(0.85 ng·mL－1);对13株临床上多样化分支B分离株平均 EC50值为 0.52 nmol·L－1;对一组 HIV-1 临床分离株 EC50值范围从0.02～2.14 nmol·L－1;对3 株 HIV-2 临床分离株的 EC50值为 0.09～0.61 nmol·L－1。DTG 与下列抗病毒药联用不产生拮抗作用:RAL、EFV或奈韦拉平(nevirapine，NVP)、ABC 或司他夫定(stavudi
ne)、安普那韦(amprenavir)或洛匹那韦(lopinavir)、细胞趋化因子受体5(C-C chemokine receptor 5，CCR5)、马拉韦罗(maraviroc)或恩夫韦肽(enfuvirtide)、阿德福韦、抗病毒药利巴韦林[1]。
1.4 耐药性研究 选择不同野生型DTG耐药病毒HIV-1细胞株和分支进行培养，E92Q、G118R、S153Y/T/F、G193E和R263K通道中氨基酸取代后，DTG的敏感性降低4倍;含Q148R或Q148H通道耐药取代的整合酶突变病毒对DTG敏感性降低13～46倍。整合酶其他取代包括T97A，E138K，G140S，和M154I;含G140S和 Q148H的突变病毒取代 L74M、E92Q和N155H通道。Ⅲ期临床试验:首次的受试者服用DTG 50 mg，qd，没有出现药物敏感性降低或对NRTIs背景的耐药取代;已经历过而整合酶链转移抑制药初次受试者，5/15例DTG受试者服药后出现整合酶取代，其中3例为L74M/I、Q95Q/L或V151V/I取代，2例为R263K取代，所有受试者均没有出现对DTG或RAL易感性表型减少。服用RAL的受试者有9/32出现 L74M、E92E/Q、Q95Q/R、T97A、G140A/S、Y143C/R、Q148R/H、V151I、N155H、E157E/Q、Q95Q/R和G163G/R明显的耐药取代，以及RAL表型耐药取代。
2 临床前毒性研究
2.1 一般毒性研究 禁食雌性猕猴单次给药没有出现毒性反应;大鼠2周，1，6个月毒性研究，无毒性反应剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)分别为 150(AUC0～24 h=1 445 μg·h·mL－1)、100(雄雌大鼠的AUC0～24 h 分 别 为 722.2 和 780.5 μg·h·mL－1)、50 mg·kg－1(雄 雌 大 鼠 的 AUC0～24 h分 别 607 和922 μg·h·mL－1)。确定胃肠道是毒性靶器官。猕猴9个月毒性研究的NOAEL为15 mg·kg－1，是临床剂量(以成人50 kg体质量计)的15倍(50 mg，qd)和8倍(50 mg，bid)[3]。
2.2 特殊毒性研究 非临床研究显示DTG没有基因毒性和致癌毒性;大于临床剂量(50 mg，bid)27倍时，没有明显的生育和遗传毒性或发育迟缓，没有母体毒性、发育毒性或致畸毒性。DTG妊娠期用药等级为B级[3]。
2.3 其他毒性研究 给药后24 h，2/3的兔皮肤出现轻度红斑，但48 h均消退;对眼睛有轻度刺激;对T细胞抗体形成没有影响[3]。
2.3.1 安全药理学研究 对心血管系统的影响:清醒雄猴口服1 000和500 mg·kg－1DTG时不产生血压和心率的骤变作用。20 μmol· L－1DTG(相当于8.38 μg·mL－1， 或 全 身 暴 露 量 AUC 为201.1 μg·h·mL－1)，对 HEK-293 细胞表达的 hERG通道cDNA抑制率为16.1%。
对肝脏及胃肠道的影响:猴2周急毒试验出现肝毒性;临床研究显示，与仅HIV感染患者相比，乙型肝炎和(或)丙型肝炎共感染的HIV患者，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶异常增高;共感染患者和仅 HIV感染患者 DTG 50 mg每天一次，丙氨酸氨基转移酶分别升高16%和2%，每天两次的丙氨酸氨基转移酶分别升高8%和7%。一些DTG的共感染患者出现肝免疫重构。非临床研究表明:不同种属动物经本药后均可出现胃肠炎症和出血，但DTG给药组与对照组间胃肠轮廓相似，50 mg，bid 比 50 mg，qd 胃肠反应没有增加[3]。
