第24卷 第3期2005年 6月北京生物医学工程
Beijing Biomedical Engineering V ol 124 N o 13Jun. 2005
皮喜田1
彭承琳1
郑小林1
侯文生1
唐伟2
樊华1
崔建国1
刘洪英
1
摘 要 消化道定点释放药丸系统是一种典型的微型机械电子系统，通过外部遥控实现消化道感兴趣区域的定点药物释放，是一种无创的人体药物吸收(human drug abs orption ,H DA )研究手段。本文对该领域的国际研究成果进行了综述，并对重庆大学最新开发的应用于中药药理学研究的消化道定点释放药丸系统进行了细节介绍。
关键词 消化道 人体药物吸收 定点释放药丸 磁标记定位跟踪 中药中图分类号 R318104
文献标识码A
文章编号100223208(2005)0320230203
Prgress of Site 2specific Delivery C apsule for H um an Drug Absorption Studies PI Xitian 1
,PENG Chenglin 1
,ZHENG Xiaolin 1
,HOU Wensheng 1
蒸纱锅
,
T ANG Wei 2
,F AN Hua 1
,CUI Jianguo 1
,LIU Hongying 1
. 1Chongqing Univer sity K ey lab for
Biomechanics &tissue Engineering o f the State Ministry o f Education ,Chongqing 400044;2Third minitary college southwest
hospital ,Chongqing 400038
【Abstract 】
S ite 2specific delivery capsule (SS DC ),an engineering 2based capsule based on ME MS technology ,is a new method to realize non 2invasive drug delivery to the selected sites of the human gut.W ith SS DC ,non 2invasive human drug abs orption (HDA )studies are taken to provide a
“route map ”for new drug development.The paper gives a review of the progress of SS DC.The SS DC system for the studies of traditional Chinese medicine (TC M )pharmacology ,developed by Chongqing University ,is introduced in detail.
【K ey w ords 】 alimentary tract human drug abs orption (HDA ) site specific delivery capsule (SS DC ) magnetic marker
m onitoring (M M M ) traditional Chinese medicine (TC M )
基金项目：本文受国家863计划项目(2004AA404012)及重庆市应
用基础研究项目(7965)资助
作者单位:1重庆大学生物力学及组织工程教育部重点实验室
(重庆 400044)
2第三军医大学西南医院(重庆 400038)
作者简介：皮喜田(1976—
无机砂浆
)
，男，博士，主要研究方向为BioME MS 、医学仪器。
消化道定点药物释放药丸(site 2specific delivery capsule ,
SS DC )是一种典型的微型机械电子(ME MS )系统，也是医
疗机器人的重要分支。SS DC 实现了消化道无创定点药物释放，主要应用于消化道疾病及人体药物吸收研究[1]。在实际临床应用中，往往需要内窥镜才能确定消化道病变组织的确切位置，因此仅仅具有药物释放功能的SS DC 在消化道定点给药中受到局限。具有药物释放功能的胶囊内窥镜可以在观察病变组织的同时进行药物释放，成为当前的研究热点，日本RF systemlab 研制的具有药物释放功能的NORIK A 3多功能胶囊内窥镜已经进入临床，但仍存在许多技术问题有待解决[2]。
人体药物吸收研究(human drug abs orption ,H DA )是
SS DC 当前的主要应用领域。人体消化道各关键部位的药物
吸收数据对于新药的开发具有指导意义，进行插管
(intubation )或灌注(per fusion )是获得药物消化道吸收数据
的传统方法，但这些方法均带来志愿者强烈的不舒适感甚至创伤，更重要的是，导管的存在改变了消化道的正常功能，如改变了肠道的吸收与分泌平衡，通过该类方法获得的药物吸收数据的正确性得到了质疑。近年来，作为一种无创的人体药物吸收研究手段,SS DC 得到了广泛关注并逐步取代灌注或插管，利用SS DC 进行药物吸收研究已成为国际大型制药公司新药开发中的重要环节。
国内在该领域的研究尚处于起步阶段，本文主要针对用于人体药物吸收研究的SS DC 系统进行介绍，分析了国际上该领域的主要研究成果，对国内的最新研究成果进行了细节介绍。
1 系统组成及工作原理
消化道定点释放药丸系统一般由药丸、体外遥控装置、定位跟踪系统三大部分组成。在实际应用中，定位跟踪系统往往可以利用现有医疗设备，如超声设备、X 射线透视机、ECT 等代替。利用SS DC 进行人体药物吸收研究的基本步骤为：药丸中携带一定剂量的待研究药物，通过口服进入人体消化道，利用位置监测系统跟踪药丸的具体位置，当药丸到达感兴趣区域时，由体外遥控装置遥控药物释放；药物释放以后，按照一定的时间间隔采集人体血液，获得
血液中的药物浓度-时间曲线，进行药物代谢动力学分析及其他有关分析。药丸尺寸及形状应能够被轻松吞入，直径一般小于12mm ，长度一般应小于40mm 。
2 国外研究情况
SS DC 系统的研究开始于20世纪80年代初，德国Hugemann [3]
等人于1981年研制的“HF capsule ”是最早用于
临床的遥控药丸。“HF capsule ”由射频信号触发，药物封装在一个气球囊中，感应的射频电流触发一个针的快速移动，刺破气球囊而将药物释放出来。“HF capsule ”，在药物剂型上有一定的局限性，只能释放液体药物。药丸在体内的位置通过X 射线透视监测，而X 射线的辐射使得HF capsule 的应用受到了限制，特别是需要多次X 射线定位的结肠部位药物释放。
Schentag
[4]
等人研制的“G astrotarget T elemetric Capsule ”
利用射频信号的热作用触发一个化学反应的进行，化学反应产生的气体压力推动活塞运动，迫使药物释放，药物的容量为012m L 。在定位方式上，通过试验模型获得经验数据，根据药丸进入志愿者体内的时间估计药丸的位置，这种定位方式可靠性很差，只能作为大概估计，必须利用X 射线透视进行进一步的准确定位。
法国Lambert [5]等人开发了“T elemetric Capsule ”，包括一个定位探测器、发射单元、锂电池和一个可以更换的储药仓，如图1所示。药丸在肠道中的定位通过一个齿轮(cog盐酸环丙沙星凝胶
wheel )的旋转来测量，而齿轮的旋转信息通过发射单元发
射到体外的接收单元，由于体内肠道解剖结构的复杂性，定位信息的准确性很差，而暴露的齿轮与药丸一起的宽度接近20mm ，该尺寸已经妨碍了消化道的正常功能，而暴露的齿轮结构可能造成消化道的伤害。该药丸通过磁开关遥控药物释放，位于体外的磁场发生装置导通位于药丸中的磁开关，磁开关接通电路而释放一个压缩弹簧，弹簧的压力将药物释放出来。“T elemetric Capsule ”长度达39mm ，志愿者很难吞服，而且容易造成胃滞留
。
图1 Lam bert 等人开发的T elem etric C apsule 结构示意图
Fig 1 S tructure diagram of T elemetric Capsule
美国Innovative Devices 公司开发的InteliS ite T M 药丸[6]，一度成为无创消化道药物吸收研究的通用研究工具。
InteliS ite T M
直径为10mm ，长度为35mm ，包括一个018ml 的储
药仓、驱动机构、电路单元等，结构如图2所示。在药物释放机制方面，采用了一种内外套筒结构，当内部套筒旋转一定的角度时，内外套筒上面的小孔对齐，内套筒中的药物从而释放出来，该释放机制适合液体药物的释放，速度较快，但对于粉末药物，药物必须逐渐溶解而释放出来，速度较慢。InteliS ite T M 利用形状记忆合金(Shape Mem ory
Alloy ,S M A )的变形性来驱动内部套筒的旋转，药丸内部的
射频接收天线感应到的射频电流为S M A 提供加热电流，由于S M A 片需要足够的能量产生变形，需要体外射频发生器持续发射能量，触发时间长达2min ，有可能错过预定的触发位置
。
图2 InteliS ite T M Capsule 结构示意图
Fig 2 S tructure diagram of InteliS ite T M Capsule
Phaeton Research (N ottingham ,UK )研究开发的Enterion T M
药丸
[1]
，尺寸为32mm ×
Φ11mm ，利用感应高频磁场为药丸提供能量，减少了药丸内部的元器件体积，药物容量可达1m L ，是当前最主流的消化道定点释放药丸。英国Pharceutical Profiles Ltd.利用Enterion T M 药丸为制药公司提供药物吸收研究服务,2002年在美国的业务增长达到了
400%。Enterion T M
发光片
采用闪烁扫描法(G amma scintigraphy )进行
药丸位置监测，闪烁扫描法具有定位准确、可实时跟踪轨迹、操作简单等优点[7]，但是该方法需要长时间占用ECT 或伽马相机等贵重设备，需要订购短衰期放射性元素，成本高、使用不方便。
3 国内研究情况
国内在SS DC 系统研究领域的研究刚刚起步，在国家
863计划项目支持下，重庆大学的郑小林等人开展了应用于
中药药理学研究的SS DC 系统研究，截至2003年底，已经成功研制出动物实验样机，并成功进行了初步动物试验。
药物释放机制与遥控机制是药丸设计的关键。重庆大学研制的SS DC 采用的药物释放机制为：药物封装在一个可脱离的O 型硅橡胶密封环与活塞之间，驱动机构驱动活塞向前运动，将药物及O 型硅橡胶密封环快速推出储药仓，结构如图3所示。该设计结构简单，可靠性高，释放迅速,
・
132・第3期用于药物吸收研究的消化道定点释放药丸系统研究进展
而且可以适应多种药物剂型，如溶液、悬浮液和粉末。药丸长度为30mm ，直径为10mm ，药物容量达018m L
。
图3 消化道定点释放药丸原理结构图
Fig 3 Schematic diagram of the site 2specific delivery capsule
药丸定位跟踪系统采用了磁标记定位跟踪(magnetic
marker m onitoring ,M M M )技术
[8]
。磁定位跟踪技术具有人
体组织干扰小，可实时跟踪、成本低廉的优点。系统的实现原理如下：将微型永磁体作为定位标记源，置于药丸中，在被测人体或动物体腹部周围，布置一定数量的霍尔传感器，构成传感器阵列，传感器采集的信号通过数据采集单元传输到图像工作站，图像工作站根据不同传感器采集的信号计算出永磁体的空间位置并描绘三维轨迹。原理结构如图4所示。开发的磁定位跟踪系统可以实时采集定位数据并实时显示磁体运动的三维轨迹，平均定位误差小于
12mm ，基本能够满足药丸的定位跟踪要求
。
图4 体内微型诊疗装置磁标记定位系统结构示意图
Fig 4 The schematic diagram of the m onitoring system
图5为一例小香猪小肠定点药物释放试验的血药时间
-浓度曲线。小香猪体重25kg ，试验药物为100mg 氨茶碱
粉末。血药浓度在小肠释放后215h 左右到达峰值，结果表明，药丸在动物体内成功释放，并且在释放之前，药物密封良好。在第三军医大学第一附属医院进行的多次动物实验表明，该SS DC 系统具有良好的可靠性，已经达到药物吸收研究动物试验实用水平。
4 展 望
微创、无创医疗是生物医学发展的重要方向，作为新药开发中临床药理学研究的重要工具,SS DC 系统因其无创
的优势必将得到更加广泛的应用，并将逐步取代传统的插图5 利用SS DC 获得的小香猪氨茶碱小肠吸收特性
Fig 5 Pharmacokinetic data following delivery of C 2H 8N 2(C 2H 8N 4O 2)2・2H 2O to the small instestine using the条形刷
site 2specifis develivery capsule
管与灌注方式。由于国内原创性新药开发较少，利用SS DC
系统进行人体药物吸收研究尚未见报道，这也从一个方面反映了我国的新药开发手段与国外存在着相当的差距，随着国内制药行业的发展,SS DC 系统将得到更加广泛的应用。重庆大学在国内率先开发出具有自主知识产权的SS DC 系统，达到药物吸收研究动物试验实用水平，在关键技术方面已经接近人体临床应用水平。该系统的成功开发，不仅为国内制药公司一般新药开发提供一种新的研究手段，而且可应用于中药复方及其主要作用成分的人体吸收研究，为中药药理学提供一种创新的研究手段。参考文献
[1] Ian W ilding ,Peter Hirst ,Alys on connor.Development of a new
engineering 2based capsule for human drug abs orption studies.PSTT ,2000,3(11):385-391
[2] w w w.rfsystem lab
[3] Hugemann ,Berhhard ,Schuster ,Otto.Device for the release of
substances at defined locations in the alimentary tract.1984,US Patent 4425117
[4] Schentag ,Jerome J ,D ’Andrea.T elemetry capsule and process.
US Patent 5279607.1994
[5] Lambert A ,et al.Autonom ous telemetric capsule to explore the
small bowel.M ed Biol Eng C om put ,1991,29:191-196
[6] Casper RA ,et
al.
M edical
capsule
device
activated
by
radiofrequency (RF )signal.US patent 5170801
[7] al.
(1999)G amma scintigraphic evaluation of
the intestinal abs orption of stavudine in healthy male v olunteers using
InteliS ite capsule.Pharm.Sci. 1.S608
[8] W eitschies W ,K titz R ,T rahms L ,et al.
High res olution
m onitoring of the gastrointestinal transit of a magnetically marked
capsule.J Pharm Sci ,1997,(86):1218-1222
(2004201230收稿)玻璃包装箱
・232・ 北京生物医学工程第24卷
