学习目标:
掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。 奥美拉唑在临床上被广泛用于胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡史上的新里程碑。从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。 客车门14.1 概述
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。 带外衰减14.1.1 奥美拉唑的理化性质
奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。化学结构式如图14-1所示。结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)
奥美拉唑为白或类白结晶性粉末；无臭；遇光易变。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用
奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+无水-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。临床用于胃酸相关性的疾病,如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。
14.1.3 奥美拉唑的研发历史
奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,商品名为洛赛克（Losec），于1988年首次上市。到目前已有60多个国家和地区批准和使用, 1998-2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，是20世纪消化性溃疡史上的新里程碑。
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2000年10月奥美拉唑的专利期满，ASTRA公司推出了奥美拉唑的S-对映异构体（图14-1）埃索美拉唑（esomeprazole）或依索拉唑，商品名为耐信（Nexium），适用症范围和奥美拉唑基本相同。但比洛赛克作用更强，在控制胃酸水平减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。耐信的全球销售额逐年增长，年销售额达37亿美元，是近年来最热销的抗溃疡药品。
14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择
从奥美拉唑的结构出发，采用追溯求源法对其进行化学合成工艺路线的设计，采用不同的切断方式，可得到三条合成路线。对各路线进行分析和比较，筛选得到一条适合工业生产的最佳路线。本节对奥美拉唑的合成工艺路线进行设计和分析。
14.2.1 奥美拉唑的结构拆分
阻火带 从奥美拉唑的结构出发，首先要确定其基本骨架和官能团以及二者的结合情况，出易拆键部位。采用追溯求源法对其结构进行逆向切断，考虑其前体可能是什么以及经什么反应可以构建该连接键。反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止，便可设计出奥美拉唑的化学合成路线。
图14-2 奥美拉唑结构的拆分
如图14-2所示，奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分。亚磺酰基可由硫醚氧化而成，在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，可有四种不同的切断方式，分别以图14-2中的a, b, c, d来表示。其中a,b两种切断方式比较类似，硫醚键的生成可由不同的硫醇和氯代化合物经缩合反应而得，称为缩合反应路线；从c处切断，由4-甲氧基邻苯二胺和连有吡啶取代基的甲硫基甲酸发生环合反应，生成咪唑环，称为环合反应路线；而从d处切断的话，则可由苯并咪唑亚磺酰基的碱金属盐与吡啶鎓盐发生反应，将吡啶环与亚磺酰基相连，称为鎓盐反应路线。相应地，可设计出如下三条合成路线。
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14.2.2 缩合反应工艺路线
a和b两种切断方式均属于缩合反应路线。
从a处切断，5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与 2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）缩合形成硫醚（4），再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑（1）。
这条路线的核心是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）两个关键中间体。
14.2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）的合成
以对氨基苯甲醚(5)为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺(7)，再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝
基，生成4-甲氧基邻苯二胺(8)。形成咪唑环有三种方法，分别以中间体(6)、(7)、(8)为原料。
