·论著·11 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.4
神奇蚯蚓养殖技术
老年或PS评分≥2分的晚期头颈部鳞癌患者不能耐受放化疗，效果差，生存时间短，是临床的难点。甲磺酸阿帕替尼是国产口服抗血管药物[1]，对多种恶性肿瘤均显示出较好的效果，且不良反应发生率低。现对采用甲磺酸阿帕替尼老年或PS评分≥2分的晚期头颈部鳞癌患者的有效率、不良反应及无进展生存时间进行连续观察并总结如下。甲磺酸阿帕替尼老年或PS评分差的
晚期头颈部鳞癌患者的临床疗效观察
乔冠英，黄玉筠，胡建锋，郑广良
（广州中医药大学顺德医院，广东佛山528333）
【摘要】目的 评价甲磺酸阿帕替尼单药靶向老年或PS评分≥2分的晚期头颈部鳞癌（HNSCC）患者的近期疗效和不良反应。方法 收集2017年1月～2019年6月采用甲磺酸阿帕替尼老年或PS评分≥2分的26例晚期HNSCC患者的临床资料，观察口服甲磺酸阿帕替尼后的影像学检查结果，根据实体瘤疗效评价标准（m-RECIST），回顾性分析阿帕替尼靶向60 d后患者的近期疗效，并对不良反应进行分析。结果 26例患者完全缓解（CR）1例（3.8%），部分缓解（PR）10例（38.5%），疾病稳定（SD）
9例（34.6%），疾病进展（PD）6例（23.1%）。客观缓解率（ORR）为42.3%，疾病控制率（DCR）为76.9%。不良反应：手足综合征。其中，手足综合征（21例）、高血压（15例）、蛋白尿（21例）、乏力（22例）。结论 甲磺酸阿帕替尼用于老年或体力状况评分差的晚期HNSCC患者疗效确切，不良反应可控。
【关键词】甲磺酸阿帕替尼；晚期头颈部鳞癌；近期临床疗效；不良反应
Observation on the clinical efficacy of apatinib mesylate in the treatment of elderly or poor PS scorepatients with advanced HNSCC QIAO Guan-ying， HUANG Yu-jun， HU Jian-feng， et al.Shunde Hospital of Guangzhou University of TCM， Foshan 528333， China.
【Abstract】Objective To evaluate the short-term efficacy and adverse reactions of apatinib mesylate as a single-targeted therapy for elderly or PS score≥2 point spatients with advanced head and neck squamous cell carcinoma. Methods Collect clinical data of 26 patients with advanced HNSCC who received apatinib mesylate for the elderly or PS score ≥ 2 points from January 2017 to June 2019 in Shunde Hospital of Guangzhou University of TCM. Observe the imaging examination after oral apatinib mesylate， according to the evaluation criteria of solid tumor efficacy （m-RECIST）， retrospectively analyzed the short-term efficacy of patients after 60 days of targeted the
rapy with apatinib and conducted a preliminary analysis of adverse reactions. Results Of the 26 patients， 1 （3.8%） had a complete response （CR）， 10 （38.5%） had a partial response （PR）， and 9 （34.6%） had a stable disease （SD），6（23.1%） had a disease progression （progresive disease， PD）. The objective remission rate （ORR） was 42.3%， and the disease control rate （DCR） was 76.9%. Common adverse reactions are anemia， hypertension， proteinuria， fatigue， hand-foot syndrome. With hand-foot syndrome （21 cases）， high blood pressure （15 cases），proteinuria （21 cases）， fatigue （22 cases） .Conclusion Apatinib mesylateis effective in elderly patients with advanced HNSCC or poor PS score， and the adverse reactions are controllable.
【Key words】Apatinib mesylate；Advanced head and neck squamous cell carcinoma；Recent clinical efficacy；Adverse reactions
较低，是尿酸盐最容易沉积的部位。2015年ACR/EULAR痛风分类标准中提出尿酸盐沉积在（曾）有症状的关节或滑囊中的影像学证据：超声中“双轨征”或双能CT显示有尿酸盐沉积[9]。通过偏振光显微镜证实痛风石中含有尿酸盐结晶虽是金标准，但在临床工作中并不实用。本研究根据患者双足或双踝双能CT的检测结果对痛风患者分组，提示尿酸盐沉积组尿酸水平较非尿酸盐沉积组高，但差异无统计学意义，考虑可能与部分痛风患者入院前已经服用降尿酸药物有关。痛风病程是住院痛风患者尿酸盐 沉积的危险，且为独立危险因素，此结果与国内两项研究结果一致，不同处为本研究以双能CT进行分组，此两项研究分别以皮下痛风石、关节超声双轨征进行分组[10-11]。高尿酸血症或痛风与肌酐、尿素氮水平互相影响。长期尿酸水平高，可引起尿酸盐晶体在肾脏沉积，出现急性肾病、慢性间质性肾炎、肾结石，导致肾功能异常，而肾功能不全亦会影响到尿酸排泄，使尿酸水平升高，导致患者更容易出现尿酸盐晶体沉积。
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·论著·12中国处方药 第19卷 第4期
1资料与方法
1.1一般资料
回顾性分析广州中医药大学顺德医院2017年1月～2019
年6月采用甲磺酸阿帕替尼老年或PS评分≥2分的26
例晚期头颈部鳞癌患者。其中年龄＞75岁有5例，PS评分
≥2分有21例，复发9例，远处转移14例。26例患者中10例
为鼻咽癌，6例为口咽癌，4例为喉癌，3例为下咽癌，1例为牙
龈癌，2例为原发灶不明的颈部淋巴结鳞癌。纳入的患者年龄
为60～85岁，中位年龄70岁，在甲磺酸阿帕替尼前，5
例PS评分1分，13例PS评分2分，8例PS评分3分。既往采
用过化疗方案为0～5个，中位化疗周期数6个，采用过放疗
0～2次。
1.2方法
患者均口服甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦，江苏恒瑞医药
股份有限公司，250 mg/片）持续，13例患者采用持续每天
口服500 mg，其中2例服药14 d后出现3级以上高血压，降压处理后改用每天250 mg，3例患者服用1个月后出现3级手足综合征，暂停给药1周缓解后继续进行250 mg/d单药，另外13例患者因PS评分3分或年龄＞75岁，持续每天口服250 mg单药。所有患者进入本研究前停止化疗至少3周以上，开始前检查头颈部MR、胸腹部CT评价肿瘤情况。前均签署知情同意书。
1.3疗效评价高效除雾器
每位患者服用60 d甲磺酸阿帕替尼后行近期疗效评价，采用实体瘤客观疗效评价标准判断，根据m-RECIST定义为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD）。
1.4不良反应评价
按照美国国家癌症研究院（NCI）的常见不良反应标准3.0版，评价相关不良反应，患者服药14 d后即开始评价其不良反应，心血管不良发应用血压仪和心电图检查判断，肝肾不良反应经尿常规、肝肾功检查评判，不良反应分为0～4级。
1.5随访
患者每周测量血压2次，每2周复查血常规、尿常规、CAl25、肝、肾功能和心电图，每2个月行胸部CT扫描、腹部超声及盆腔MRI。随访到2020年1月31日或患者死亡，随访时间为2～17个月，中位随访时间为8个月，截止末次随访时已有6例患者死于肿瘤。
2结果
2.1近期疗效
客观缓解率（CR＋PR）为42.3%，疾病控制率为（CR＋PR＋SD）76.9%，见表1。
表1：近期疗效[例（%），n＝26]
指标CR PR SD PD RECIST评价 1 （3.8）10（38.5）9 （34.6）6（23.1）
2.2毒副反应
本组患者时间为2个月。常见的不良反应反应为贫血、高血压、蛋白尿、乏力、手足综合征。1～2级血液学不良反应占32%，3～4级血液学不良反应占9%，其他非血液学不良反应主要为手足综合征（21例）、高血压（15例）、蛋白尿（21例）、乏力（22例），见表2。
3 典型病例
患者何某，女，81岁。2017年因发现左下后牙龈、颊部肿物，2017-11-20于顺德第一人民医院行左侧后牙区、颊部肿物
切除术＋临近皮瓣转移修复术＋27牙牙根拔除术＋右侧颊部白斑活检，术程顺利，术后予营养补液、抗感染等。术后病理提示：①“左下后牙区”鳞状上皮乳头状瘤伴部分细胞非典型增生，待免疫组化进一步检查；②“右颊部”黏膜慢性炎伴局部溃疡坏死，部分区域鳞状上皮轻度非典型增生。2019-7-5起患者左上牙龈肿胀疼痛，伴溃烂，触之易出血，颊部进行性肿胀。2019-12-25于我院查口咽MRI（见图1）：①上颌骨左侧骨质破坏伴软组织肿物，考虑恶性肿瘤，肿物累及软腭、左侧舌体后缘等结构；②左侧颌下及双侧颈深间隙多发小淋巴结肿。胸部＋上腹部CT未见异常。当天行口腔肿物钳取活检术，术后病理：病变符合鳞状细胞癌，另见鳞状上皮乳头状瘤。免疫组化结果：CK5/6（＋），CK（PAN）（＋），P63（＋），P40（＋），Ki-67（热点区约80%＋），P53（热点区约40%＋，
突变型），CK7（-），Vimentin（-）。因患者高龄，无法手术，且拒绝放疗，于2019-12-31行替吉奥片口服化疗。患者左口腔肿物逐渐增大，伴恶臭。于2020-1-8行“左颈外动脉造影＋靶动脉栓塞术”，术程顺利，术后止痛、抗炎，患者左口腔肿物缩小明显，2020-1-11予以出院，继续口服替吉奥化疗。2020-1-12开始出现腹泻，每日5～6次，为水样便，少量粪渣，伴腹痛，无发热，入院完善相关检查为小肠炎合并低位肠梗阻。予以胃肠减压、灌肠、营养支持后肠梗阻解除，大便恢复正常。2020-1-26开始出现左侧牙龈肿物迅速增大，且出现肿物破溃出血。2020-2-4再次行肿瘤靶血管栓塞及化疗药物灌注术，术后左上牙龈肿胀无消退，疼痛加重。2020-2-14起予甲磺酸阿帕替尼250 mg qd口服靶向，服药3 d后患者左上牙龈明显缩小，疼痛可控，2020-
图
1：左侧上颌骨骨质破坏伴软组织肿物（51×37mm）肿物累及软腭、左侧舌体后缘表2：不良反应[例
（%），n＝26]
不良反应0级1级2级3级4级
白细胞减少16（62）5（19）3（12）2（8）0（0）血小板减少20（77）3（12）3（12）0（0）0（0）贫血10（31）5（19）6（23）4（15）1（4）高血压11（42）6（23）5（19）3（12）1（4）蛋白尿5（19）12（46）6（23）2（8）1（4）乏力4（15）12（46）5（19）3（12）2（8）肝功能异常21（81）3（12）2（8）0（0）0（0）胆红素升高17（65）5（19）2（8）2（8）0（0）手足综合征5（19）9（35）6（23）4（15）2（8）口腔黏膜炎23（88）2（8）1（4）0（0）0（0）腹泻23（88）3（12）0（0）0（0）0（0）食欲减退13（50）4（15）4（15）3（12）2（8）恶心呕吐18（69）4（15）3（12）1（4）0（0）头晕头痛24（92）1（4）1（4）0（0）0（0）消化道出血22（85）3（12）1（4）0（0）0（0）
·论著·13 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.4
升华仪3-14复查口腔CT（见图2）提示左侧上颌骨肿物基本消失，左侧上颌窦骨质吸收、破损，局部软组织肿胀。予以继续口服甲磺酸阿帕替尼至今。
4 讨论
头颈部鳞癌（HNSCC）是指原发于鼻咽、口咽、口腔、喉、下咽等部位的鳞状上皮恶性肿瘤的总称，总发病率位居所有癌症第6位，占所有头颈部癌症的90%以上[2-3]。早期HNSCC患者主要采取手术或放疗，晚期患者则主要是接受化疗结合局部放射性。只有40%～50%的患者能够达到5年的生存期[4]。老年和体力状况评分较差的患者不能耐受放化疗，手段更有限。如何提高这类患者的生存期和生存质量，是目前该领域研究的一个难点。随着医学的不断进步，靶向逐渐成为晚期难治性HNSCC患者的首选模式。西妥昔单抗（cetuximab）是目前唯一获批用于头颈部鳞癌的分子靶向药物，但是该药需要与放化疗相结合，不推荐单药应用[5-8]，探索抗EGFR以外的靶向药物越来越重要。
肿瘤血管新生在恶性肿瘤发生和进展过程中起着关键作用，1973年Folkman首次提出肿瘤血管生成因子（TAF），目前研究最多、最成熟的TAF是血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF可促使血管内皮细胞分裂增殖，增加血管通透性，促进血管新生[9]。研究证实，VEGF与受体结合可促进肿瘤细胞增殖及转移[10]。阿帕替尼是小分子抗血管生存靶向药物，它通过与血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）
的酪氨酸激酶的ATP 结合，导致酪氨酸激酶激活失败，进而减少依赖VEGFR-2通路的血管内皮生长因子，以达到抑制肿瘤血管生长的目的[11-13]。阿帕替尼对于多种晚期肿瘤疗效显著[14-16]，但在头颈部鳞癌方面报道较少[17]。
本研究初步发现，甲磺酸阿帕替尼在老年或PS评分较差的头颈部鳞癌患者中疗效显著，肿瘤体积缩小明显，ORR可达42.3%，DCR可达76.9%。但也有部分患者疗效欠佳，其中PD 为23.1%。甲磺酸阿帕替尼药物不良反应主要是乏力、高血压、手足综合征、蛋白尿，大部分轻中度，出现重度不良反应者，减量或停药后症状可改善，减量或停药后症状可改善。
综上所述，甲磺酸阿帕替尼用于老年或体力状况评分差的晚期HNSCC患者疗效确切，不良反应可控。但由于本研究为回顾性研究，且样本量较小，随访时间有限，无法对甲磺酸阿帕替尼应用于老年或体力状况评分差的晚期HNSCC患者做出完
整而系统的评价，因此需要进一步开展相关的大样本、前瞻性研究。
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图2：左侧上颌骨肿物不明显，左侧上颌窦骨质吸收、破损，局部软组织肿胀
