一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂与流程

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1.本发明涉及一种衍生物的制备方法，具体涉及一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂，属于医药中间体制备领域。

背景技术：

2.吡唑类化合物是一类十分重要的杂环化合物，由于其具有高效、低毒以及吡唑环上取代基多方位变换等特点，使得其拥有良好的生理活性和药理活性，可以用于降血压、抗菌、抗炎、抗癌等药物制备过程中的中间体。另外，作为一类重要的含有喹啉环结构的喹啉酮衍生物广泛存在于天然植物中，它也是很多药物结构中的母体结构。近来，研究数据表明：稠合的吡唑类化合物吡唑并喹啉酮衍生物具有多种生物和药理活性，具有杀菌、杀寄生虫、抗疟疾、扩张血管等作用。因此，该类衍生物的合成一直受到了药物合成工作者的关注。
3.截至目前，吡唑并喹啉酮衍生物的合成路线共有2条：第一条是以邻氨基苯甲醛和吡唑啉酮作为反应原料，碱作为催化剂，通过friedlander缩合反应进行制备，但是该方法具有环境污染严重，产品收率和纯度低等缺点；第二条是以芳香醛、达米酮和氨基吡唑作为反应原料，三乙胺作为催化剂，通过缩合反应进行制备，但是该方法仍然具有产品收率较低、催化剂不能循环使用而导致污染较为严重等缺点。
4.利用微波的加热效应和催化效应，国内外合成工作者将其应用于吡唑并喹啉酮衍生物合成方法的改进中。比如在2007年，valentin a.chebanov等以5-氨基吡唑、芳香醛和1，3-环己二酮作为反应原料，无机碱作为催化剂，在乙醇作为反应溶剂和微波协助的情况下合成了一系列吡唑并喹啉酮衍生物(one-pot，multicomponent route to pyrazoloquinolizinones[j]，organic letters，2007，9(9)：1691～1694)；在2008年，该课题组对上述工作进行改进，采用了有机碱三乙胺作为催化剂(tuning of chemo-and regioselectivities in multicomponent condensations of 5-aminopyrzoles，dimidone，and aldehydes[j]，journal of organic chemistry，2008，73：5110～5118)。但是上述方法中仍然采用碱作为催化剂并且该催化剂不能循环使用，带来大量的废碱溶液。基于此，采用无催化剂的制备方法就提到了工作日程，并且也得到了一定程度的发展。比如在2011年，valentin a.chebanov课题组在水中，利用微波将5-氨基吡唑、芳香醛和达米酮反应合成了吡唑并[3，4-b]喹啉酮衍生物(green and efficient synthesis of pyrazolo[3，4-b]quinolin-5-ones derivatives by microwave-assisted multicomponent reaction in hot water medium[j]，journal of heterocyclic chemistry，2011，48：365～367)；在2005年，屠树江等以芳香醛、1，3-环己二酮或达米酮和氨基吡唑作为反应原料，乙二醇作为能量转移剂，在微波辐射下可以快速合成了一系列吡唑[5，4-b]喹啉酮衍生物(微波辐射下三组分“一锅法”合成5-芳基-1，5，6，7，8，9-六氢化-2h-吡唑[5，4-b]并喹啉-6-酮[j]，有机化学，2005，25(12)：1610～1614)。
[0005]
由于采用微波辐射辅助的反应很难大规模工业化应用，并且压力和温度控制困难、重现性不好，所以，国内外学者对于采用加热的方式而实现吡唑并喹啉酮衍生物合成方
法的研究也在同时进行着。比如在2001年，jairo quiroga等以乙醇作为反应溶剂，在加热回流的情况下，通过5-氨基吡唑、芳香醛和达米酮缩合反应进行吡唑并[3，4-b]喹啉酮衍生物的制备(regioselective synthesis of 4，7，8，9-tetrahydro-2h-pyrazolo[3，4-b]-quinolin-5(6h)-ones.mechanism and structural analysis[j]，tetrahedron，2001，57：6947～6953)。由于反应没有采用催化剂，导致产物收率较低，大多数产率在60％多。基于此，为了提高产物产率，扩大反应原料的范围，在2008年，史达清等以芳香醛、5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑、1，3-环己二酮作为反应原料，以十二烷基磺酸钠作为相转移催化剂，在水介质中三组分一锅法反应合成出了4-芳基-3-甲基-1-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢化吡唑并[5，4-b]喹啉-5-酮衍生物(水介质中4-芳基-3-甲基-1-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢化吡唑并[5，4-b]喹啉-5-酮衍生物的三组分一锅合成[j]，有机化学，2008年，28(2)：261～265)。但是上述方法仍然存在一些缺点：1、相转移催化剂的选择性较差，副产物较多，导致产物的提纯过程比较复杂，需要进行柱层析分离；2、催化剂和反应溶剂不能循环使用，导致环境污染严重；3、催化剂的催化能力较弱，反应时间较长且需要加热到较高的温度，耗能较大。

技术实现要素：

[0006]
针对现有技术中的问题，本发明的目的在于克服现有吡唑并喹啉酮衍生物的制备工艺存在的催化剂催化活性和选择性低、不可循环使用、制备工艺复杂、成本高，且易造成环境污染的不足，提供了一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂。采用本发明的方法能够有效克服以上不足，具有绿无污染、高效、简单等特点，便于工业化大规模生产。
[0007]
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0008]
一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，该方法是以芳香醛(i)、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(ii)和1，3-环己二酮化合物(iii)为反应原料，以乙醇水溶液为反应溶剂，在催化剂的催化作用下进行制备吡唑并喹啉酮衍生物(iv)的反应，其化学反应式为：
[0009][0010]
(i)中的芳香醛选自：
[0011][0012]
中的任意一种；
[0013]
(iii)中的1，3-环己二酮化合物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
[0014]
可选地，该制备方法包含以下步骤：
[0015]
步骤一：将芳香醛(i)、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(ii)、1，3-环己二酮化合物(iii)和催化剂分别加入到乙醇水溶液中并混合均匀，在氮气或氩气保护的状态下将反应液加热至回流并保持回流反应时间为36～69min；
[0016]
步骤二：步骤一中的回流反应结束后仍在氮气或氩气保护的状态下将反应液冷却至室温，在空气中碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经洗涤、真空干燥后即得到吡唑并喹啉酮衍生物(iv)。
[0017]
可选地，步骤一中所述芳香醛、1，3-环己二酮化合物、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑的物质的量之比为1：1：1，催化剂以克计的质量是所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的3～5％。
[0018]
可选地，步骤一中所述反应溶剂乙醇水溶液所含乙醇的体积比浓度为94～97％。
[0019]
可选地，步骤一中以毫升计的反应溶剂乙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的6～9倍。
[0020]
可选地，步骤二结束后采用体积比浓度为94～97％的乙醇水溶液作为滤渣洗涤液对反应后抽滤所得滤渣进行洗涤3～5次。
[0021]
可选地，采用滤渣洗涤液将抽滤所得滤液补齐后不经任何处理，直接加入反应原料后进行下一次反应，可以重复使用至少6次。
[0022]
一种用于医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物制备方法的催化剂，该催化剂的化学结构式为：
[0023]
[0024]
本发明的有益效果：
[0025]
1、本发明的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂，选用该催化剂来制备吡唑并喹啉酮衍生物时的催化活性和选择性较高，且催化剂在不经过任何处理的情况下可以循环使用。
[0026]
2、本发明的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂，以芳香醛、1，3-环己二酮化合物和1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑为反应原料，采用本发明的由催化剂和乙醇水溶液组成的催化体系，并对催化剂、乙醇水溶液的配比和使用量及反应工艺参数进行优化设计，从而可以使催化剂的催化活性、乙醇水溶液的双重作用(反应溶剂作用和重结晶溶剂作用)得到最好地发挥，进而有利于降低吡唑并喹啉酮衍生物的制备和提纯成本。
[0027]
3、本发明的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂，通过选用特定浓度的乙醇水溶液作为反应溶剂，从而一方面有利于提高催化剂的循环使用性能和原料利用率，另一方面该反应溶剂还能够兼具重结晶溶剂的作用，反应过程和重结晶过程合二为一，简单高效，简化了产物的提纯操作。
[0028]
4、本发明的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂，催化剂在循环使用前不需要经过任何处理，操作简单方便，反应溶剂也可以循环使用，且上一次未反应的原料也可以参与后续反应，从而能够保证资源的充分利用，减少资源浪费，原料利用率较高。
[0029]
5、本发明的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂，整个制备工艺均可以进行大规模、连续化生产，且对环境危害较小，能够满足绿、经济、高效的指标要求，便于工业推广应用。
附图说明
[0030]
为了便于本领域技术人员理解，下面结合附图对本发明作进一步的说明。
[0031]
图1为本发明实施例13的试验结果示意图。
[0032]
图2为本发明实施例14的试验结果示意图。
具体实施方式
[0033]
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0034]
如图1-2所示，一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，该方法是以芳香醛(i)、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(ii)和1，3-环己二酮化合物(iii)为反应原料，以乙醇水溶液为反应溶剂，在催化剂的催化作用下进行制备吡唑并喹啉酮衍生物(iv)的反应，其化学反应式为：
[0035][0036]
(i)中的芳香醛选自：
[0037][0038]
中的任意一种；
[0039]
(iii)中的1，3-环己二酮化合物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
[0040]
作为本发明的一种技术优化方案，该制备方法包含以下步骤：
[0041]
步骤一：将芳香醛(i)、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(ii)、1，3-环己二酮化合物(iii)和催化剂分别加入到乙醇水溶液中并混合均匀，在氮气或氩气保护的状态下将反应液加热至回流并保持回流反应时间为36～69min；
[0042]
步骤二：步骤一中的回流反应结束后仍在氮气或氩气保护的状态下将反应液冷却至室温，在空气中碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经洗涤、真空干燥后即得到吡唑并喹啉酮衍生物(iv)。
[0043]
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中所述芳香醛、1，3-环己二酮化合物、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑的物质的量之比为1：1：1，催化剂以克计的质量是所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的3～5％。
[0044]
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中所述反应溶剂乙醇水溶液所含乙醇的体积比浓度为94～97％。
[0045]
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中以毫升计的反应溶剂乙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的6～9倍。
[0046]
作为本发明的一种技术优化方案，步骤二结束后采用体积比浓度为94～97％的乙
醇水溶液作为滤渣洗涤液对反应后抽滤所得滤渣进行洗涤3～5次。
[0047]
作为本发明的一种技术优化方案，采用滤渣洗涤液将抽滤所得滤液补齐后不经任何处理，直接加入反应原料后进行下一次反应，可以重复使用至少6次。
[0048]
一种用于医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物制备方法的催化剂，该催化剂的化学结构式为：
[0049][0050]
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
[0051]
实施例1
[0052]
7，8-二氢-3-甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的制备
[0053][0054]
将1mmol苯甲醛、1mmol 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、1mmol 1，3-环己二酮和0.04g催化剂分别加入到盛有6ml 94％乙醇水溶液的带有搅拌子、温度计和球形冷凝管的50ml三口瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀。然后在氮气保护的情况下将反应液加热至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球体)并保持回流反应时间为58min，tlc(薄板层析)跟踪，原料点消失，立即停止搅拌，继续在氮气保护的情况下自然冷却至室温，析出大量的白固体，碾碎析出的固体，静置陈化2h，抽滤获得滤渣和滤液，滤渣经94％乙醇水溶液洗涤液洗涤(3ml
×
3)、80℃下真空干燥24h后得到0.31g 7，8-二氢-3-甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮。取上述产物10mg用5ml谱甲醇超声溶解，然后用20ml容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相谱检测，测得7，8-二氢-3-甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的纯度为99.1％，通过计算得到其收率为86％。
[0055]
用洗涤滤渣后的洗涤液补齐6ml后的滤液中直接加入苯甲醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和1，3-环己二酮后进行重复使用。
[0056]
本实施例所得7，8-二氢-3-甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的性能参数为：白固体；m.p.205～207℃；1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝1.74～1.92(m，2h，ch2)，1.86(s，3h，ch3)，2.08～2.17(m，2h，ch2)，2.56～2.69(m，2h，ch2)，4.95
(s，1h，ch)，6.74～7.51(m，10h，arh)，9.40(s，1h，nh)；ir(kbr)：ν＝3324，3226，3158，3027，2959，1724，1608，1531，1462，1425，1342，1257，1194，1120，1075，1033，1017，952，769，698cm-1
。
[0057]
实施例2～4
[0058]
采取不同的反应温度(表1所示)替代实施例1中所述的反应液回流温度，其他条件同实施例1，实验结果见表1。
[0059]
表1反应温度对7，8-二氢-3-甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮收率的影响
[0060]
实施例反应温度/℃收率/％实施例2室温(32℃)23实施例34547实施例46569
[0061]
实施例5～10
[0062]
采取不同质量的催化剂替代实施例1中所述的0.04g，其他条件同实施例1，实验结果见表2。
[0063]
表2催化剂质量对7，8-二氢-3-甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮收率的影响
[0064]
实施例/对比例催化剂质量/g收率/％实施例500实施例60.0114实施例70.0247实施例80.0371实施例90.0585实施例100.0683
[0065]
实施例11
[0066]
7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的制备
[0067][0068]
将1mmol苯甲醛、1mmol 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、1mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和0.03g催化剂分别加入到盛有7ml 95％乙醇水溶液的带有搅拌子、温度计和球形冷凝管的50ml三口瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀。然后在氮气保护的情况下将反应液加
热至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球体)并保持回流反应时间为63min，tlc(薄板层析)跟踪，原料点消失，立即停止搅拌，继续在氮气保护的情况下自然冷却至室温，析出大量的白固体，碾碎析出的固体，静置陈化2h，抽滤获得滤渣和滤液，滤渣经95％乙醇水溶液洗涤液洗涤(3ml
×
3)、80℃下真空干燥24h后得到0.36g 7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮。取上述产物10mg用5ml谱甲醇超声溶解，然后用20ml容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相谱检测，测得7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的纯度为99.3％，通过计算得到其收率为92％。
[0069]
用洗涤滤渣后的洗涤液补齐7ml后的滤液中直接加入苯甲醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。
[0070]
本实施例所得7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1，4-二苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的性能参数为：白固体；m.p.217～219℃；1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝0.91(s，3h，ch3)，1.00(s，3h，ch3)，1.85(s，3h，ch3)，1.94～2.12(m，2h，ch2)，2.49(s，2h，ch2)，4.96(s，1h，ch)，7.03～7.48(m，10h，arh)，9.35(s，1h，nh)；ir(kbr)：ν＝3417，3235，3157，2952，1614，1523，1462，1395，1236，1147，1115，1036，756，688，560cm-1
。
[0071]
实施例12
[0072]
4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的制备
[0073][0074]
将1mmol对氯苯甲醛、1mmol 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、1mmol 1，3-环己二酮和0.04g催化剂分别加入到盛有6ml 95％乙醇水溶液的带有搅拌子、温度计和球形冷凝管的50ml三口瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀。然后在氮气保护的情况下将反应液加热至回流(不超过球形冷凝管的第二个球体)并保持回流反应时间为53min，tlc(薄板层析)跟踪，原料点消失，立即停止搅拌，继续在氮气保护的情况下自然冷却至室温，析出大量的黄固体，碾碎析出的固体，静置陈化2h，抽滤获得滤渣和滤液，滤渣经95％乙醇水溶液洗涤液洗涤(4ml
×
3)、80℃下真空干燥24h后得到0.35g 4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮。取上述产物10mg用5ml谱甲醇超声溶解，然后用20ml容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相谱检测，测得4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的纯度为99.4％，通过计算得到其收率为89％。
[0075]
用洗涤滤渣后的洗涤液补齐6ml后的滤液中直接加入对氯苯甲醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和1，3-环己二酮后进行重复使用。
[0076]
本实施例所得4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的性能参数为：黄固体；m.p.191～193℃；1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝1.75～1.88(m，2h，ch2)，1.92(s，3h，ch3)，2.13～2.20(m，2h，ch2)，2.50～2.66(m，2h，ch2)，5.01(s，1h，ch)，6.83～7.54(m，9h，arh)，9.49(s，1h，nh)；ir(kbr)：ν＝3418，3234，3156，3053，2952，1607，1525，1466，1423，1363，1342，1253，1191，1168，1124，1084，1069，1050，1012，789，760cm-1
。
[0077]
实施例13
[0078]
4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的制备
[0079][0080]
将1mmol对氯苯甲醛、1mmol 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、1mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和0.03g催化剂分别加入到盛有7ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子、温度计和球形冷凝管的50ml三口瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀。然后在氮气保护的情况下将反应液加热至回流(不超过球形冷凝管的第二个球体)并保持回流反应时间为39min，tlc(薄板层析)跟踪，原料点消失，立即停止搅拌，继续在氮气保护的情况下自然冷却至室温，析出大量的白固体，碾碎析出的固体，静置陈化2h，抽滤获得滤渣和滤液，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤液洗涤(3ml
×
5)、80℃下真空干燥24h后得到0.40g 4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮。取上述产物10mg用5ml谱甲醇超声溶解，然后用20ml容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相谱检测，测得4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的纯度为99.6％，通过计算得到其收率为95％。
[0081]
用洗涤滤渣后的洗涤液补齐7ml后的滤液中直接加入对氯苯甲醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。
[0082]
本实施例所得4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的性能参数为：白固体；m.p.219～221℃；1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝0.95(s，3h，ch3)，1.06(s，3h，ch3)，1.92(s，3h，ch3)，2.04～2.17(m，2h，ch2)，2.55(s，2h，ch2)，5.06(s，1h，ch)，7.23～7.55(m，9h，arh)，9.47(s，1h，nh)；ir(kbr)：ν＝3415，3223，3151，2952，1610，1525，1482，1461，1388，1364，1270，1167，1149，1118，1065，1008，
832，789，762，690，671，585cm-1
。
[0083]
按照本实施例13的反应条件，考察由催化剂和反应溶剂组成的催化体系使用次数对4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-3，7，7-三甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮收率和纯度的影响，实验结果见图1。
[0084]
实施例14
[0085]
4-(2，4-二氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的制备
[0086][0087]
将1mmol 2，4-二氯苯甲醛、1mmol 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、1mmol 1，3-环己二酮和0.05g催化剂分别加入到盛有9ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子、温度计和球形冷凝管的50ml三口瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀。然后在氩气保护的情况下将反应液加热至回流(不超过球形冷凝管的第二个球体)并保持回流反应时间为69min，tlc(薄板层析)跟踪，原料点消失，立即停止搅拌，继续在氩气保护的情况下自然冷却至室温，析出大量的白固体，碾碎析出的固体，静置陈化2h，抽滤获得滤渣和滤液，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤液洗涤(4ml
×
5)、80℃下真空干燥24h后得到0.36g 4-(2，4-二氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮。取上述产物10mg用5ml谱甲醇超声溶解，然后用20ml容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相谱检测，测得4-(2，4-二氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的纯度为99.5％，通过计算得到其收率为84％。
[0088]
用洗涤滤渣后的洗涤液补齐9ml后的滤液中直接加入2，4-二氯苯甲醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和1，3-环己二酮后进行重复使用。
[0089]
本实施例所得4-(2，4-二氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的性能参数为：白固体；m.p.278～280℃；1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝1.92(s，3h，ch3)，1.94～1.99(m，2h，ch2)，2.17～2.25(m，2h，ch2)，2.59～2.74(m，2h，ch2)，5.44(s，1h，ch)，7.23～7.57(m，8h，arh)，9.62(s，1h，nh)；ir(kbr)：ν＝3405，3248，3151，2949，1609，1524，1460，1425，1388，1360，1335，1253，1192，1167，1117，1091，1068，1035，1013，756cm-1
。
[0090]
按照该实施例14的反应条件，考察催化剂使用次数对4-(2，4-二氯苯基)-7，8-二氢-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮收率和纯度的影响，实验结果见图2。
[0091]
实施例15
[0092]
7，8-二氢-3-甲基-4(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的制备
[0093][0094]
将1mmol间硝基苯甲醛、1mmol 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、1mmol 1，3-环己二酮和0.04g催化剂分别加入到盛有8ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子、温度计和球形冷凝管的50ml三口瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀。然后在氩气保护的情况下将反应液加热至回流(不超过球形冷凝管的第二个球体)并保持回流反应时间为61min，tlc(薄板层析)跟踪，原料点消失，立即停止搅拌，继续在氩气保护的情况下自然冷却至室温，析出大量的黄固体，碾碎析出的固体，静置陈化2h，抽滤获得滤渣和滤液，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤液洗涤(4ml
×
3)、80℃下真空干燥24h后得到0.34g 7，8-二氢-3-甲基-4(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮。取上述产物10mg用5ml谱甲醇超声溶解，然后用20ml容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相谱检测，测得7，8-二氢-3-甲基-4(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的纯度为99.2％，通过计算得到其收率为85％。
[0095]
用洗涤滤渣后的洗涤液补齐8ml后的滤液中直接加入间硝基苯甲醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和1，3-环己二酮后进行重复使用。
[0096]
本实施例所得7，8-二氢-3-甲基-4(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的性能参数为：黄固体；m.p.218～220℃；1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝1.74～1.90(m，2h，ch2)，1.85(s，3h，ch3)，2.14～2.19(m，2h，ch2)，2.56～2.71(m，2h，ch2)，5.01(s，1h，ch)，7.13～7.52(m，9h，arh)，9.50(s，1h，nh)；ir(kbr)：ν＝3417，3221，3150，2956，2828，1725，1604，1527，1389，1352，1316，1232，1174，1118，1042，1033，1017，951，770，698cm-1
。
[0097]
实施例16
[0098]
7，8-二氢-3，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的制备
[0099][0100]
将1mmol间硝基苯甲醛、1mmol 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、1mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和0.04g催化剂分别加入到盛有8ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子、温度计和球形冷凝管的50ml三口瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀。然后在氩气保护的情况下将反应液加热至回流(不超过球形冷凝管的第二个球体)并保持回流反应时间为51min，tlc(薄板层析)跟踪，原料点消失，立即停止搅拌，继续在氩气保护的情况下自然冷却至室温，析出大量的黄固体，碾碎析出的固体，静置陈化2h，抽滤获得滤渣和滤液，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤液洗涤(4ml
×
3)、80℃下真空干燥24h后得到0.38g 7，8-二氢-3，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮。取上述产物10mg用5ml谱甲醇超声溶解，然后用20ml容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相谱检测，测得7，8-二氢-3，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的纯度为99.2％，通过计算得到其收率为87％。
[0101]
用洗涤滤渣后的洗涤液补齐8ml后的滤液中直接加入间硝基苯甲醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。
[0102]
本实施例所得7，8-二氢-3，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]喹啉-5(4h，6h，9h)-酮的性能参数为：黄固体；m.p.222～224℃；1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝0.91(s，3h，ch3)，0.98(s，3h，ch3)，1.86(s，3h，ch3)，1.90～2.18(m，2h，ch2)，2.52(s，2h，ch2)，5.16(s，1h，ch)，7.37～8.03(m，9h，arh)，9.55(s，1h，nh)；ir(kbr)：ν＝3422，3236，3165，2960，1617，1528，1472，1377，1351，1240，1183，1157，1122，1070，766，734，720，692，654，607cm-1
。
[0103]
本发明采用含有多个氨基的聚合物作为催化剂，乙醇水溶液作为反应溶剂的方法来制备吡唑并喹啉酮衍生物，该催化剂的催化活性及选择性较高，从而克服了现有吡唑并喹啉酮衍生物制备工艺中存在的产物收率和纯度低、提纯操作过程复杂、原料利用率低等缺点。同时，该方法还具有催化剂可重复使用以及整个制备过程中基本不产生废液和经济高效等特点，从而便于工业化大规模生产。
[0104]
除了催化剂种类的选择，催化剂的使用量、具体反应工艺参数的控制及反应溶剂的种类、浓度也是有效保证本发明取得上述效果的关键因素。其中，催化剂的使用量与反应温度的控制主要对催化剂的催化活性及所得产物的产率和纯度存在较大影响。当催化剂的使用量较少时，所得产物的产率相对较低，随着催化剂用量的增加，产物的产率随之提高，但当催化剂用量过多时，反而会对反应的正常进行存在抑制作用，从而导致产物产率有所降低，且在一定程度上增加了制备成本。当反应温度较低时，催化剂的活性较低，但当温度过高时，反而会抑制反应的正常进行，使产物产率有所降低，同时还会促使副反应的发生，
使副产物增多，导致产物的纯度明显下降。本发明中溶剂种类及其浓度的选择也至关重要，其除了会影响催化剂的催化活性外，还会影响催化剂的循环使用性能。
[0105]
因此，如何协调好所得产物的收率、纯度及催化剂的活性和循环性能之间的关系是本发明的关键和难点，发明人通过大量实验，在采用本发明的催化剂的基础上，还通过大量实验对催化剂的使用量、反应温度及反应溶剂的种类、浓度进行优化控制，从而能够有效保证所得产物的产率和纯度，并减少副反应的发生和催化剂的循环损失，显著提高催化剂的循环使用性能。此外，本发明通过选用特定浓度的乙醇水溶液作为反应溶剂，除了有利于提高催化剂的循环使用性能和原料利用率以外，该反应溶剂还能够兼具重结晶溶剂的作用，反应过程和重结晶过程合二为一，简单高效，简化了产物的提纯操作。
[0106]
实施例中反应产物的核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为avance 400mhz的核磁共振仪；红外光谱测定使用的是美国尼高力公司的型号为nicolet 6700红外光谱仪(kbr压片)；高效液相谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为uflc 2010plus的快速高效液相谱仪；反应产物熔点测定使用的是上海佳航仪器仪表公司的毛细管熔点仪。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0107]
优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

技术特征：

1.一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，该方法是以芳香醛(i)、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(ii)和1，3-环己二酮化合物(iii)为反应原料，以乙醇水溶液为反应溶剂，在催化剂的催化作用下进行制备吡唑并喹啉酮衍生物(iv)的反应，其化学反应式为：(i)中的芳香醛选自：中的任意一种；(iii)中的1，3-环己二酮化合物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。2.根据权利要求1所述的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法包含以下步骤：步骤一：将芳香醛(i)、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(ii)、1，3-环己二酮化合物(iii)和催化剂分别加入到乙醇水溶液中并混合均匀，在氮气或氩气保护的状态下将反应液加热至回流并保持回流反应时间为36～69min；步骤二：步骤一中的回流反应结束后仍在氮气或氩气保护的状态下将反应液冷却至室温，在空气中碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经洗涤、真空干燥后即得到吡唑并喹啉酮衍生物(iv)。3.根据权利要求2所述的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述芳香醛、1，3-环己二酮化合物、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑的物质的量之比为1：1：1，催化剂以克计的质量是所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的3～5％。
4.根据权利要求3所述的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述反应溶剂乙醇水溶液所含乙醇的体积比浓度为94～97％。5.根据权利要求4所述的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤一中以毫升计的反应溶剂乙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的6～9倍。6.根据权利要求5所述的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤二结束后采用体积比浓度为94～97％的乙醇水溶液作为滤渣洗涤液对反应后抽滤所得滤渣进行洗涤3～5次。7.根据权利要求6所述的一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，采用滤渣洗涤液将抽滤所得滤液补齐后不经任何处理，直接加入反应原料后进行下一次反应。8.一种用于权利要求7所述的医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物制备方法的催化剂，其特征在于，该催化剂的化学结构式为：

技术总结

本发明涉及医药中间体制备领域，具体的公开了一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂，该方法是以芳香醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和1，3-环己二酮化合物为反应原料，以乙醇水溶液为反应溶剂，在催化剂的催化作用下进行制备吡唑并喹啉酮衍生物的反应。采用本发明的由催化剂和乙醇水溶液组成的催化体系，并对催化剂、乙醇水溶液的配比和使用量及反应工艺参数进行优化设计，从而可以使催化剂的催化活性、乙醇水溶液的双重作用得到最好地发挥，进而有利于降低吡唑并喹啉酮衍生物的制备和提纯成本。的制备和提纯成本。的制备和提纯成本。