一种Reissert吲哚合成反应中间体的合成方法与流程

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一种reissert吲哚合成反应中间体的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种reissert吲哚合成反应中间体的合成方法。

背景技术：

2.reissert吲哚合成反应是reissert于1897年报道的一种用于合成吲哚及其衍生物的化学反应，其反应通式如下：
[0003][0004]
该反应通常包括如下步骤：碱催化下邻硝基甲苯类似物和草酸乙酯缩合，进而还原再关环得到吲哚-2-甲酸类似物。
[0005]
进一步地，吲哚-2-甲酸类似物还可以发生脱羧反应，从而制得多种可以作为药物中间体的吲哚类似物。
[0006]
在现有技术中，pct专利申请wo2013092753报道了类似反应，其以叔丁醇钾作碱，乙醚和甲醇的混合溶液作为反应溶剂，反应需要24h才能反应完全，且反应收率仅有45％。
[0007]
由上文可知，由于邻硝基甲苯类似物和草酸乙酯缩合的反应时间较长，收率偏低，因此，其妨碍了reissert吲哚合成反应在有机合成领域中的更广泛应用。

技术实现要素：

[0008]
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供反应时间更短，收率更高的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法。
[0009]
本发明提供了一种reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，具有这样的特征，反应式如下：
[0010][0011]
在上式中，rn选自h、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、卤素、被任意多个卤素取代的c1-c10的烷基、芳基或被任意多个卤素取代的芳基，r1和r2相互独立地选自h或c1-c10的烷基，包括如下步骤：将化合物1、化合物2、碱以及反应溶剂混合，反应，后处理，即得化合物
3以及化合物3’，其中，反应溶剂为乙醇与四氢呋喃的混合溶液。
[0012]
本发明提供的一种reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，当r1≠r2时，可能会同时得到化合物3和化合物3’两种产物，由于在reissert吲哚合成反应的后续步骤中，酯基会被水解，因此，在本方法中即使得到化合物3和化合物3’两种产物的混合物，也不会影响后续反应的进行。
[0013]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠或氢化钠中的任意一种或多种。
[0014]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应溶剂为乙醇与四氢呋喃质量比为1：(0.4-1.5)的混合溶液，优选为乙醇与四氢呋喃质量比为1：(0.8-1.0)的混合溶液。
[0015]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1的结构式如下：
[0016]
优选地，化合物1为
[0017]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，r1＝r2，优选地，r1＝r2＝et。
[0018]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应温度为20℃-40℃。
[0019]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1、化合物2与碱的摩尔比为1：(2-4)：(2-4)。
[0020]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，后处理包括如下步骤：将反应体系和酸液混合，静置分层，减压浓缩，即得。
[0021]
在本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法中，还可以具有这样的特征：包括如下反应步骤：
[0022]
s1，配制碱液，优选为叔丁醇钾的有机溶液；
[0023]
s2，将化合物1以及化合物2与反应溶剂混合，得原液；
[0024]
s3，控温在20℃-30℃下，将原液加入到碱液中，并保温反应；
[0025]
s4，将反应液加入到盐酸水溶液中猝灭反应，静置分层，取有机相，减压浓缩，即得化合物3和或化合物3’。
[0026]
发明的作用与效果
[0027]
根据本发明所涉及的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，因为采用了叔丁醇钾或乙醇钠为碱，同时采用了乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，所以，本发明提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法能够在保证高收率的前提下，有效缩短反应时间。
具体实施方式
[0028]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
[0029]
在下述实施例中，除另有说明外，各个原料均为市售产品。
[0030]
《实施例1》
[0031]
化合物3a的合成
[0032]
本实施例提供了一种化合物3a的合成方法，反应式如下：
[0033][0034]
包括如下步骤:
[0035]
s1，控温在20℃，将156kg叔丁醇钾(1390mol，2.5eq)加入到319.2kg无水四氢呋喃中，再加入284.4kg无水乙醇，得碱液；
[0036]
s2，在另一容器中，依次加入213.6kg无水四氢呋喃、189.6kg无水乙醇、120kg化合物1a(555mol，1.0eq)以及243.6kg化合物2a(1667mol，3.0eq)，混合均匀后得原液；
[0037]
s3，将步骤2中制得的原液滴加到步骤1中制得的碱液中，滴加完毕后在室温下(室温约为25℃)搅拌反应，通过hplc监控反应，反应6h后反应完全；
[0038]
s4，向反应液中加入750kg 0.2mol/l的盐酸水溶液淬灭反应，静置分层，取有机相，减压浓缩，干燥，得149.1kg化合物3a，收率85.0％，纯度98.0％。
[0039]
《实施例2》
[0040]
反应溶剂的筛选
[0041]
本实施例在实施例1的基础上，对反应溶剂进行了筛选，筛选的反应步骤如下：
[0042]
s1，控温在20℃，将15.6g叔丁醇钾(0.14mol，2.5eq)加入到60.5g反应溶剂中，得碱液；
[0043]
s2，在另一容器中，依次加入40g反应溶剂、12g化合物1a(0.056mol，1.0eq)以及24.3g化合物2a(0.166mol，3.0eq)，混合均匀后得原液；
[0044]
s3，将步骤2中制得的原液滴加到步骤1中制得的碱液中，滴加完毕后在室温下(室温约为25℃)搅拌反应，反应6h后通过hplc监控反应。
[0045]
筛选结果如表1所示。
[0046]
表1反应溶剂的筛选
[0047]
序号反应溶剂(质量比)收率1甲苯42.5％2乙醇68.3％3四氢呋喃46.5％4乙醚40.1％5叔丁基甲基醚48.3％6乙醇/四氢呋喃(1:1)88.5％7乙醚/乙醇(1:1)60.0％
[0048]
由表1可知，当使用乙醇/四氢呋喃的混合溶剂时，反应6h时的其反应收率明显高于使用其他反应溶剂的反应，显然使用乙醇/四氢呋喃的混合溶剂有利于提升反应速率。在其他反应体系中，使用甲苯以及四氢呋喃作为溶剂的反应体系较为杂乱，存在较多的杂质
峰，而乙醇的反应体系较为干净，但是原料转化速率较慢，乙醇的反应体系延长反应时间至24h，也能取得较为理想的原料转化率。
[0049]
《实施例3》
[0050]
碱的筛选
[0051]
本实施例在实施例1的基础上，对反应中所使用的碱进行了筛选，筛选的反应步骤如下：
[0052]
s1，控温在20℃，将0.14mol的碱加入到32g无水四氢呋喃、28.5g无水乙醇中，得碱液；
[0053]
s2，在另一容器中，依次加入19g无水乙醇、21g无水四氢呋喃、12g化合物1a(0.056mol，1.0eq)以及24.3g化合物2a(0.166mol，3.0eq)，混合均匀后得原液；
[0054]
s3，将步骤2中制得的原液滴加到步骤1中制得的碱液中，滴加完毕后控制在反应温度下进行搅拌反应，反应6h后通过hplc监控反应。
[0055]
筛选结果如表2所示。
[0056]
表2碱的筛选
[0057]
序号碱反应温度收率1叔丁醇钾25℃87.6％2乙醇钠25℃55.7％3乙醇钠30℃a82.5％
[0058]
a.反应10h
[0059]
如表2所示，叔丁醇钾和乙醇钠均能够取得较好的反应收率，但是乙醇钠所需的反应温度更高，反应时间也更长。
[0060]
实施例的作用与效果
[0061]
根据上述实施例所涉及的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，因为采用了叔丁醇钾或乙醇钠为碱，同时采用了乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，所以，上述实施例提供的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法能够在保证高收率的前提下，有效缩短反应时间。
[0062]
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于，反应式如下：在上式中，r
n
选自h、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、卤素、被任意多个卤素取代的c1-c10的烷基、芳基或被任意多个卤素取代的芳基，r1和r2相互独立地选自h或c1-c10的烷基，包括如下步骤：将化合物1、化合物2、碱以及反应溶剂混合，反应，后处理，即得化合物3以及化合物3’，其中，所述反应溶剂为乙醇与四氢呋喃的混合溶液。2.根据权利要求1所述的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于：其中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠或氢化钠中的任意一种或多种。3.根据权利要求1所述的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于：其中，所述反应溶剂为乙醇与四氢呋喃质量比为1：(0.4-1.5)的混合溶液。4.根据权利要求1所述的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于：其中，所述化合物1的结构式如下：5.根据权利要求1所述的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于：其中，r1＝r2。6.根据权利要求1所述的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于，其中，反应温度为20℃-40℃。7.根据权利要求1所述的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于，其中，化合物1、化合物2与碱的摩尔比为1：(2-4)：(2-4)。8.根据权利要求1所述的reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，其特征在于，其中，后处理包括如下步骤：将反应体系和酸液混合，静置分层，减压浓缩，即得。

技术总结

本发明提供了一种Reissert吲哚合成反应中间体的合成方法，属于有机化学领域。本发明提供的Reissert吲哚合成反应中间体的合成方法反应式如下：包括如下步骤：将化合物1、化合物2、碱以及反应溶剂混合，反应，后处理，即得化合物3以及化合物3’，其中，反应溶剂为乙醇与四氢呋喃的混合溶液。本发明提供的Reissert吲哚合成反应中间体的合成方法能够在保证高收率的前提下，有效缩短反应时间。反应时间。