・840・中国卫生统计2020年12月第37卷第6期
基于因果推断方法检验mRNA 在年龄和低级别胶质瘤 中的中介效应*
王碧珏* 1郭志飞2杨海涛3 4李 治"王菊平5 6
曹红艳％△ 周立业1△*基金项目：国家自然科学基金资助(71403156,81872717)；山西省回
国留学人员科研资助(2017 - 054)；山西省应用基础研究计划 (201901D111204)
1. 山西医科大学社会医学教研室(030001)
2. 山西医科大学卫生管理学教研室
3. 河北医科大学流行病与卫生统计学教研室
4. 中北大学体育学院
5. 山西医科大学卫生统计教研室
6. 重大疾病风险评估山西省重点实验室
△通信作者：曹红艳,E-mail : cao_hong_yan @ 163. com ；周立业 E-mail : zhouliye@ 163. com
【提要】目的构建年龄、mRNA 表达水平和低级别胶质瘤(LGG )患者结局之间的因果中介推断模型，识别介导 年龄和LGG 结局的中介因子，为LGG 的和预后提供方法指导。方法 以TCGA 数据库中LGG 数据为例，采用CIT 和VanderWeele 方法建立因果中介模型，识别年龄和LGG 结局之间的介导基因。结果 识别岀11个在年龄和LGG 结局 之间起中介作用的基因，中介间接效应的RR 值均大于1，表明这11个基因的表达异常可能是LGG 不良结局的危险因 素。结论基于因果推断的方法能够识别介导年龄和低级别胶质瘤结局的重要基因，为LGG 的预后提供了潜在的 预后标志物和靶点。 【 关键词】 因果推断 中介分析 mRNA 低级别胶质瘤【中图分类号】R195.1 【文献标识码】A DOI 10. 3969/j.issn. 1002 -3674. 2020.06.010
Assessing Age Effect on Low-grade Glioma Mediated by mRNA based on a Causal Inference Test
Wang Bijue , Guo Zhifei , Yang Haitao , et al( Department of Social Medicine , Shanxi Medical
University (030001) , Taiyuan )
[Abstract ] Objective A causal mediating inference model between age , mRNA expression level and outcome of low- grade glioma patients was constructed to identify mediating factors that mediate age and the outcome of LGG, providing methodological guidance for the treatment and prognosis of LGG. Methods Taking LGG data in TCGA database as an example, CIT method and VanderWeele method were used to establish causal mediation model to identify the mediated genes between age and LGG outcome. Results Eleven genes mediating between age and LGG outcome were identified , and the RR values of the indirect effects of these mediations were all greater than 1, indicating that abnormal expression of these 11 genes may be risk factors for adverse LGG outcomes. Conclusion The method based on causal inference could identify important genes that mediate age and low-grade glioma outcomes, providing potential prognostic markers and therapeutic targets for LGG prognosis.
[Key words ] Causal inference ； Mediation analysis ； mRNA ； Low-grade glioma
人脑胶质瘤多起源于神经胶质细胞，属于神经上
皮源性肿瘤，是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，发病率
(3 ~6. 4)/10万，分为低级别胶质瘤(low-grade glio mas, LGG) (WHO I 、n 级)和高级别胶质瘤(high
grade gliomas , HGG ) ( WHO 皿、W 级)［1-2］。LGG 约 占胶质瘤的15% ~25% ，具有侵袭性生长、放化疗抵 抗等恶性生物学特征，并且有向高级别胶质瘤进展的
倾向［3-4］。LGG 的发生发展是基因、环境共同调控的 结果，年龄M40岁是LGG 患者不良预后的重要因素, 不可逆及持续增长的年龄如何影响疾病一直是研究的 热点，但并未得到一致的结论［5］。基因表达在特定蛋
白的合成中调控细胞增殖与分化，参与LGG 癌变的发
生发展，是LGG 预后和靶向的重要候选生物标志 物⑷。年龄和基因表达均与LGG 预后有关联，故假
设年龄、基因表达和LGG 预后之间存在因果中介关
系，即年龄可能调控基因表达影响LGG 的预后。谢宇风
因果推断方法根据推断理论的不同分为检验法和
模型法，其中常用的检验法和模型法分别为因果推断
检验(causal inference test , CIT )［7］方法和 Vander- Weel ［8］中介模型。本文以 TCGA ( The Cancer Genome Atlas )数据为例，联合使用CIT 因果中介方法和
VanderWeele 模型构建以年龄( 以 40 岁为二分类的分 类标准)为暴露、基因表达为中介、LGG 患者预后为结
局的因果推断模型，探讨年龄、mRNA 表达水平和 LGG 患者结局之间的关系，识别中介因子。所识别的
中介基因将为LGG 患者的靶向提供理论依据，有 利于改善患者预后，提高生命质量。
材料与方法
1.数据资料来源与整理
使用TCGA Assembler 软件在TCGA 网站下载
Chinese Journal of Health Statistics , Dec. 2020, Vol. 37 ,No. 6・841・
LGG 数据［9-10］，从中选取包含临床和mRNA 表达数 据的患者共515例，删除零表达值所占比例M30%的
基因，最终mRNA 有17236个变量，结局为截止至随 访时间是否死亡。
2.方法
(1) CIT
Millstein (2009)提出了判断因果关系的CIT 方
法，将因果推断问题视为一条数学条件的链，所谓“因 果关系”，即中介的差异在一定比例上决定了结局的 某些差异，即使这个比例很小。CIT 方法的适用条件 为:①连续型或离散型暴露变量，且不限制为单变量，
也可是一组变量;②连续型潜在中间变量;③连续型或
二分类结局变量［11-12］。CIT 方法的基本思想是，引入
暴露乙潜在中间变量G 和结局变量T，三者需要满足 以下四个条件:①厶与T 相关，②G 与T I L 相关，③厶
与G I T 相关，④L 与T I G 相互独立。以年龄为L ，基 因表达为G，生存结局为T，四个条件对应的模型
如下：
logit ( p ) = a 1
+ y 1
age + S ^
Covariates + £“
(1)logit ( p ) = a 2
+ y 2
age + S ；Covariates + 0i mRNA i +
(2)
mRNA j = a 3 + y 3 age + S ；Covariates + n 3 LGG + s 3i
(3)
logit (p ) = a 4 + y 4
age + S ：Covariates +
I k = 1
0k mRNA
k
+ £4,
(4)
其中，勺为随机误差,a 为方差。对模型的检验 体现为以下四个假设检验：
H 0
：Y 1 =0,H 1 :Y 1
mo ,H ：0,=0耳：0, mo ,
H 0
：Y 3
=0,H 1 : Y 3
M0,H o ：Y 4MO,H :y =0.
CIT 方法为基于似然的假设检验方法，若以上四 个条件均满足，则推断潜在中间变量是结局的原因，即
对每一个条件计算P 值，将所有P 值中的最大值作为
整体检验的结果。
(2) VanderWeele 模型
VanderWeele 模型将 logistic 回归模型( 5) 和线性 回归模型(6)有机结合，模型⑸ 中
，如、叽和e inter 分别
表示暴露、中介以及暴露和中介交互作用的系数;S ；
是其他协变量系数的向量。模型(6)中,0x 表示暴露 的系数。 模型表达式如下：
logit ( p )
=
e o
+ e x
a g e + e m mRNA + e -
m ter age X
mRNA + S ；Covariates
(5)mRNA = 00 + 0x age + S ；Covariates
(6)
将总效应分解为限制性直接效应(controlled di
rect effects , CDE )、自然直 接效应(natural direct
effects ,NDE )和自然间接效应(natural indirect effects ,
NIE )。通过计算直接效应和间接效应的RR 值，进一 步估计处理因素对结局的直接效应和间接效应。 间接 效应的计算见公式(7)，利用bootstrap 法重复1000次
计算RR 值95%置信区间。
RR NIE = exp ( e m X 0x + e
inuraaion
X 0x )
(7)
(3)统计方法实现
应用R 软件进行统计分析,CIT 第四步在cit 包实
现,bootstrap 在boot 包实现，显著水平a = 0. 05。
结 果
1. CIT 方法分析结果(1) 第一步分析结果
第一步校正性别协变量后，研究年龄与LGG 的相
关性，P 值为 0.000316, RR 值为 0. 124,95% CI 为
(0.060,0. 192)，表明年龄与LGG 有关联，即年龄对
LGG 患者的结局有直接效应。
(2) 第二步分析结果出货管理系统
第二步在校正性别协变量及控制年龄基础上，研
究LGG 与每个基因表达水平的相关性。以每个基因
的表达为自变量、LGG 为应变量拟合logistic 回归模
型(2) , 对检验水准 a 进行 Bonferroni 校正后, 有 557 个(3.23% )基因与LGG 结局有关联。图1为第二步
骤的Mahattan 图，横坐标表示基因在23条染体上
的位置，纵坐标为-log (P )尺度。所得有意义的基因将 进入到第三步的分析。
屋顶融雪装置
(3) 第三步分析结果
第三步在校正性别协变量及控制LGG 结局的
基础上，研究每个基因的表达水平与年龄之间的相 关性。具体过程是以每个基因的mRNA 表达水平为
应变量、年龄为自变量来拟合线性回归模型(3)，用 所得P 值表示第/个基因的表达水平与年龄的关联 性，对检验水准a 进行Bonferroni 校正后，有25个
(4. 49% )基因与年龄有关联。图2为第三步骤的
Mahattan 图。所得有意义的基因将进入到第四步的 分析中。
(4) 第四步分析结果
第四步在校正性别协变量及控制基因表达水平基
础上, 研究 LGG 与年龄之间是否相互独立。 具体过程
硬币组合是以 LGG 为应变量、年龄为自变量来拟合线性回归模 型(4)。该步骤利用R 软件的“cit ”包进行分析，可得
到P 值和基于置换的FDR 值(q 值),q 值小于0. 05
表示控制基因的表达水平后LGG 与年龄之间相互独 立。有11个(44% )基因的表达水平有统计学意义,
分别为 ARL3、DPY19LI 、E2F7、FAM171A1、IGFBP2、
LAMA2、MRPS16、PER3、PLAT 、RANBP17 和 RASL10A 。 因此年龄可能通过调节这11个基因的表达水平来影
・842・中国卫生统计2020年12月第37卷第6期Chr1234567891011121314151617182022X Y
Chromosome
图117236个基因的Mahattan图
Chr12345678910111213141516171921X
Chromosome
图2
响LGG结局。11个基因的位置信息和CIT方法四个
条件的P值见表1。
表1CIT方法分析结果及基因的位置信息
557个基因的Mahattan图
基因名称染体
CIT四条件的P值
T-L G-T L L-G T L-T G
ARL3100.00019 1.353194e-06 5.240469e-080.001
DPY19L170.00019 1.276698e-07 1.330594e-050.001
E2F7120.00019 3.654320e-07 2.356392e-060.001
FAM171A1100.00019 1.446206e-068.629451e-080.001
IGFBP220.00019 2.088779e-06 1.653968e-070.001
LAMA260.00019 2.014172e-07 3.304557e-050.001
MRPS16100.00019 2.527259e-08 3.474297e-050.001
PER310.00019 2.710237e-08 3.799448e-060.001
PLAT80.00019 6.135851e-07 2.154489e-060.001 RANBP1750.00019 1.391368e-06 4.053098e-060.001 RASL10A220.000191.602304e-06 1.239773e-080.001 *：厶：年龄;G：基因的mRNA表达；7'丄GG患者结局
2.VanderWeele分析结果
CIT方法识别出11个在年龄和LGG间起中介作用的基因，采用VanderWeele模型对中介的间接效应(NI
E)进行估计，并利用bootstrap方法计算RR值的95%置信区间。图3是11个基因的表达水平分别在年龄和LGG结局中的间接效应的RR值。
结果表明11个基因在年龄和LGG之间的效应均有意义，且均大于1，说明这11个基因的表达异常可能是LGG不良结局的危险因素。
00.51 1.5
基因名称RR(95%CI)戸值Per(%)
ARL3_•— 1.334367(1.142,1.582)-0.5432.17218
DPY19L1i• 1.306186(1.145,1.526)0.5929.79145
E2F7i• 1.365374(1.167,1.689)0.6534.7342
FAM171A1i—•— 1.335921(1.173,1.589)-0.5532.30199
IGFBP2i—•— 1.311666(1.157,1.518)0.5230.25844
LAMA2i—•_ 1.298569(1.148,1.510)0.6029.13919
MAPS16i• 1.325078(1.157,1.575)-0.6431.39308
PER3i• 1.361835(1.202,1.629)-0.6634.44475
PLAT i—•— 1.298352(1.136,1.537)0.5429.12057 RANBP17i—•_i 1.276201(1.122,1.472)-0.5227.20132会计凭证装订机
RASL10A i• 1.39696(1.177,1.578)-0.5433.44615
*：RR：间接效应的RR值；Per(%)：间接效应占总效应的百分比图311个基因的mRNA表达水平分别在年龄和
LGG之间的间接效应大小
讨论
本研究基于因果推断方法检验mRNA在年龄和LGG之间的中介效应，年龄通过调控11个基因的表达，进而影响LGG的预后，为LGG患者的提供了潜在的预后标志物和靶点。
ARL3在胶质瘤中表达下调［13］，其通过参与免疫微环境和血管生成，进而影响胶质瘤的生长、侵袭和转移。DPY19L1在胶质瘤中表达下调，有可能通过调节
大脑皮层中谷氨酸能神经元的径向迁移而作用于胶质瘤［14-15］。LAMA2基因编码层粘连蛋白a2链，是一种重要的细胞外基质蛋白，有研究发现层粘连蛋白可能通过促进脑室下区少突胶质细胞祖细胞的存活来调节产后少突胶质细胞的产生［16］。因此，这些基因可能是胶质瘤的预后标志物和靶点。E2F7、PER3和RANBP17基因均为与细胞增殖、细胞周期有关的因子，其中,E2F7在胶质瘤中高表达，可能通过与CDK1的协同作用参与胶质瘤的发生发展［l7］o E2F7的过表达可能通过上调Beclin-1诱导自噬而导致LGG的不良预后和结局［18］，因此提示E2F7可能是神经胶质瘤的不良预后指标。PER3是人类Period基因家族中最重要的一员，可通过调控生物节律等重要生物通路而参与肿瘤的发生［l9］o目前已发现PER3在乳腺癌［20］、头颈部鳞状细胞癌［21］等癌症中表达异常，且与肿瘤浸润程度、复发率和预后有较大关系。但其在LGG中的作用仍需要进一步的验证。RANBP17与细胞外基质和细胞黏附功能相关，是胶质瘤独立的预后因素［22］，且RANBP17的表达水平与年龄呈负相关［23］，因此可以推断RANBP17可能是在年龄和胶质瘤之间发挥作用的中介因子。IGFBP2和RASL10A为抑癌基因。IGFBP2在胶质瘤中通常为过表达［24］，且IGFBP2的瞬时表达对胶质瘤进展和生存有显著影响，抑制IG-FBP2也能抑制肿瘤细胞的扩散［25］o LGG中的IDH 突变促进肿瘤抑制因子的信号传导，同时抑制IGFBP2来改善患者的生存［26］，提示IGFBP2是胶质瘤进展的驱动因素和预后因素，是胶质瘤的可行靶点。RASL10A又称RRP22，其具有肿瘤抑制作用［27］，可以抑制肿瘤细胞生长，促进非依赖性细胞死亡，降低侵袭性，抑制软琼脂中胶质瘤细胞生长，从而起到抑癌功能叫
在11个基因中，FAM171A1、PLAT和MRPS16与胶质瘤的关系尚不清楚，但有研究发现他们与其他癌症有关。FAM171A1是一种调节人体细胞形状和侵袭性生长的物质，其表达上调可能会促进癌细胞的侵袭性增长［29］o PLAT基因在乳腺癌和卵巢癌中发挥作用［30］o MRPS16是已知的与胚胎或未产期致死的基因［31］，截断型MRPS16变体可能是胎儿死亡的潜在原因。本研究通过严格的因果推断方法检验了其在年龄和LGG结局间的影响，可为LGG今后的研究提供新的生物学假设。
本研究仅控制了性别协变量,CIT方法在处理混杂因素上具有稳健性，可弥补潜在混杂因素干扰的不足。VanderWeele中介模型在暴露和中介变量存在交互作用时，其效应估计也较为稳健。本文未研究年龄和基因表达间的交互作用，今后将进一步探讨。LGG预后随访数据的结局变量包括生存时间和是否死亡，但目前未见针对生存分析的CIT方法，今后将进一步研究生存分析的CIT方法，提高模型的识别能力。
综上所述，本研究基于因果推断的方法识别出介导年龄和LGG患者结局的重要基因，年龄通过调控其基因表达水平进而对LGG结局产生影响，为胶质瘤患者的提供了重要的方法参考。
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(下转第847页)
数及确诊数未见明显的周期性变化，用这种填补方式可能导致结果出现偏差。第三，影响因素分析中，对照组为采样检测后明确传染病阴性的入境者，样本量较少，无法代表总体传染病阴性入境人。后期我们将继续完善数据，增加多中心样本，以更好地构建空港口入境传染病预测预警系统。
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(责任编辑：刘壮)
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(责任编辑：郭海强)
