继ASCO及CSCO重磅会议，2018年10⽉19⽇-23⽇欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）将于在德国慕尼⿊隆重召开。本次会议将有多项瞩⽬的研究结果公布，今天⼩编带⼤家捷⾜先登⼤会上即将发布的⾮⼩细胞肺癌靶向重点内容。
⼀
EGFR突变
1、奥希替尼EGFR20ins（+）的NSCLC患者临床试验 Osimertinib treatment for patients with EGFR exon 20 insertion positive non-small cell lung cancer
试验纳⼊17例EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼80mg/d。患者的先前如下表（10个接受过含铂化疗，2个⽤过阿法替尼），结果显⽰ORR为6%（1PR、13SD、3PD），2个患者还没结束，中位PFS为3.7个⽉，35%患者在5个⽉达到DCR。结果提⽰奥希替尼EGFR20ins阳性患者疗效不佳。
2、对EGFR-TKIs短期反应的NSCLC患者显⽰TP53突变有⾼发⽣率。
Short-term responders of non-small cell lung cancer patients to EGFR tyrosine kinase inhibitors display high prevalence of TP53 mutations and primary resistance mechanisms
试验⼊组EGFR19及21突变阳性的肺腺癌患者，将对1代EGFR-TKI有短期反应（PFS＜6个⽉）的16个患者的基因谱与12个对TKI有长期反应（PFS＞24个⽉）的患者进⾏对⽐，发现拥有长期反应的患者年纪更轻，TP53突变较少（13% vs 88%），且EGFR扩增发⽣率较少。试验也对其他可能影响反应时间的因素进⾏了分析，⽐如PTEN缺失、BIM多态性、EGFR及其他靶点（ERBB2、MET、HRAS、AKT1）的扩增。试验所研究的耐药机制较复杂。
3、阿法替尼和吉⾮替尼（或厄洛替尼），何者接奥希替尼疗效更好？
Which of afatinib and gefitinib/erlotinib is the better EGFR-TKI to be followed by osimertinib?
试验纳⼊了111例经奥希替尼的T790M突变阳性NSCLC患者，按之前TKI使⽤划分为阿法替尼及1代EGFR-TKI组，结果显⽰之前使⽤阿法替尼的患者ORR及DCR明显⾼于1代EGFR-TKI组（ORR分别为82.9%vs53.9%，DCR为91.4%vs71.1%），阿法替尼组的PFS优于1代EGFR-TKI组（15.7vs8.9个⽉），⽬前试验还在跟进。初步研究结果提⽰续接奥希替尼，阿法替尼⽐1代EGFR-TKI能让患者获益更多。
油箱设计4、奥希替尼颅内转移的ASTRIS韩国亚组真实世界数据。
Real world data of osimertinib in patients with central nervous system (CNS) metastasis in ASTRIS Korean subset
长效连续捕鼠器
ASTRIS研究纳⼊了T790M（+）的晚期NSCLC患者（包括脑转移），⽤奥希替尼。亚组分析，在466例韩国患者中，CNS占了68.1%（⼀共只评估了310例）。310例患者的PFS为12.4个⽉，其中脑转移的PFS为10.8个⽉，⽆转移患者为11.0个⽉。OS未达到。AE发⽣率为24.9%，致死AE占了2.8%。数据截取可以看出，⽆论有⽆脑转移，奥希替尼都能体现出其疗效。
5、厄洛替尼±贝伐单抗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者
A randomized phase II trial of erlotinib or erlotinib and bevacizumab in patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer(NSCLC)
试验纳⼊了EGFR 19或21突变阳性患者，给予厄洛替尼150mg qd，试验组加⽤贝伐单抗15mg/kg ，3周⼀次。经过了23个⽉的中位随访时间，观察到69例PFS事件，两组的PFS⽆统计学差异
（EB17.9% vs E13.5%），ORR⽆差异（83% vs 81%）。OS⽆法评估。AE发⽣情况为⽪疹（EB26% vs E18%），腹泻（9% vs 13%），⾼⾎压（40% vs 22%）及蛋⽩尿（12% vs 0%）。
6、阿法替尼+贝伐单抗联合⽤于奥希替尼失败后的EGFR（+）晚期NSCLC的多中⼼、前瞻性、
单臂II期临床试验
Afatinib (AFA) plus bevacizumab (BEV) combination after osimertinib (OSIME) failure for advanced EGFR-mutant non-smallcell lung cancer (NSCLC): A multicenter prospective single arm phase II study (ABCD-study)
该试验纳⼊了奥希替尼失败后的EGFR(+)NSCLC患者。阿法替尼给药⽅式为30-40mg qd，贝伐单抗为15mg/kg（3次每周），直到疾病进展。试验计划根据不同的耐药机制来分析疗效。
7、⽇本东北研究组：阿法替尼⼀线EGFR（+）的晚期NSCLC⽼年（≥75岁）患者II期临床研究
A phase II study of first-line afatinib for patients aged 75 or older with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer：North East Japan study group trial NEJ027
该试验为单臂、多中⼼、开放试验，纳⼊了38例≥75岁的EGFR（+）晚期或复发性⾮鳞状NSCLC，给予阿法替尼40mg/d。结果得出ORR为75.7%，DCR为89.2%，中位PFS为14.3个⽉。≥3级的不良反应有腹泻（26.3%），⼝腔炎（13.2%），⽪疹（5.3%），胃⼝差（13.2%），指甲异常（10.5%）及肺炎（5.3%）。其中78.9%的患者因不良反应进⾏减药。
8、TKIs在EGFR（+）软脑膜转移NSCLC患者的⽅案
Management of leptomeningeal metastases in EGFR mutated non-small cell lung cancer: Analysis of tyrosine kinase inhibitors sequence
该回顾性试验纳⼊了70例患者（2003-2018年），对患者病情、⽤药、OS、PFS、DCR等进⾏了评估。结果发现初治⾄软脑膜转移的中位时间为17.5个⽉，中位线数为2，LM开始后中位OS为7个⽉。其中40例接受了⼆线TKI（PFS为3个⽉）。21例在过程中从其他TKIs换成厄洛替尼，其中10例⼀直⽤厄洛替尼（包含增量或联合贝伐单抗），2例换成阿法替尼或吉⾮替尼，4例因T790M（+）⽽该药奥希替尼。厄洛替尼6个⽉的PFS率为41%，中位OS为6个⽉，DCR为62%。阿法替尼或吉⾮替尼的OS仅有＜2个⽉，⾼剂量的厄洛替尼中位OS为3个⽉，DCR为80%。奥希替尼的OS为10个⽉，DCR为100%。结果显⽰⼀线TKI后进展的LM患者⽤厄洛替尼可延长⽣存时间，且⾼剂量的厄洛替尼可以抵抗耐药。
9、瑞⼠的队列研究：奥希替尼T790M（+）NSCLC的复发情况
Patterns of recurrence to Osimertinib in T790m positive NSCLC: A Swiss cohort study
该试验分析了50例经（≥1线）的T790M（+）NSCLC患者，给予奥希替尼。ORR为83%，中位PFS为15.1个⽉，中位OS为25.1个⽉，中位随访时间为15.3个⽉，中位持续时间为18.1个⽉。PD分为全⾝性PD及寡病灶PD（PD≤5个病灶）。数据截取分析时，52%患者出现
PD（73% Oligo-，27%全⾝性），寡病灶PD的中位持续时间为19.6个⽉vs全⾝性PD6.5个⽉。另外，结果也说明奥希替尼结合局部对oligo-PD的患者拥有更好的获益。
10、MDM4基因多样性会影响晚期肺腺癌TKI的预后。
The functional MDM4 genetic variant in advanced lung adenocarcinoma patients treated with EGFR-TKIs
高纯硝酸钾⼊组384例IIIB or IV肺腺癌患者，其中181例患者EGFR阳性突变。患者每⽇接受250mg的吉⾮替尼⼀线，对⽐MDM4 rs4245739 A>C基因型和MDM4 rs4245739 AA基因型患者的预后情况。
总体患者中，rs4245739 A>C基因型患者PFS、OS显著⾼于rs4245739 AA基因型患者(PFS:22.9vs.10.9个⽉, P< 0.001; OS: 27.3vs.16.5个⽉, P= 0.003)。经过亚组分析，EGFR突变的患者亚组中，rs4245739 A>C基因型患者PFS、OS同样显著⾼于rs4245739 AA基因型患者(PFS:28.8vs.14.7个⽉, P=0.022; OS: 31.4 vs. 19.2个⽉; P=0.047)。
MDM4 rs4245739基因型预计可以作为肺腺癌患者TKI药物后的预后指标，给⼴⼤EGFR突变的肺腺癌患者提供个性化的新思路。
11、MET抑制剂tepotinib+吉⾮替尼MET+或EGFR+的NSCLC患者II期临床试验
Phase II study of tepotinib + gefitinib (TEP+GEF) in MET-positive(MET1)/epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant (MT) nonsmall cell lung cancer (NSCLC)
tepotinib是⼀种⾼效MET抑制剂，与⼀代TKI联合可以MET+EGFR耐药的⾮⼩细胞肺癌患者，该研究结果将获得⼝头报道，续观。
⼆
ALK突变
1、⾊瑞替尼联合瑞博西尼ALK+⾮⼩细胞肺癌
1392p-Dose-determination results from a phase Ib/II study of ceritinib (CER) 1 ribociclib (RIB) in ALK-positive (ALK1) non-small cell lung cancer (NSCLC)
27例患者⼊组试验，分别⼊组下⾯5个剂量组。其中8例患者未接受抗ALK药物，14例患者接受过克唑替尼，5例患者接受过3代ALK抑制剂。未接受ALK抑制剂组ORR为50%，接受过克唑替尼的患者组ORR为64%，接受过3代ALK抑制剂的患者组ORR为0。5个剂量组中，接受⾊瑞替尼300mg联合瑞博西尼200mg剂量的患者组具有可接受的不良反应和初步的疗效。
2、ensartinibALK突变⾮⼩细胞肺癌患者颅内有效率。
1496p-Intracranial activity of ensartinib in patients with anaplastic lymphoma kinase positive (ALK1) non-small cell lung cancer (NSCLC)
⼊组77例患者有：未接受过全⾝的患者(1st line)，只接受过克唑替尼的患者(2st line)，接受克唑替尼和⼆代AKL抑制剂药物的患者(3st line)。试验结果为，共有23例患者脑病灶进展。在⼊组时就存在脑转移灶的患者组中，1st line组的颅内有效率为100%，2st line组的颅内有效率为54%，3st line组的颅内有效率为33%，所有患者的疾病控制率为100%。结果显⽰ensartinib对颅内病灶有效。
3、艾乐替尼ALK阳性⾮⼩细胞肺癌的真实世界研究。
1393p-Safety profile and effectiveness of alectinib in the real-world surveillance study of 1251 Japanese patients with ALK-positive nonsmall cell lung cancer
试验⼊组1251例⽇本患者，18%的患者接受过⼀线，32%的患者接受过⼆线，50%的患者接受过三线及三线以上的，41%的患者存在脑转移。中位OS尚未达到，12个⽉的总⽣存率为82.4%，18个⽉的总⽣存率为76.2%。总体药物不良反应率为53.6%，⼤部分为Ⅰ/Ⅱ级试验。试验结果表明，艾乐替尼对⽇本ALK阳性⾮⼩细胞肺癌患者具有可接受的不良反应和临床疗效。
4、⼀项研究中国ALK+⾮⼩细胞肺癌患者克唑替尼的耐药机制的试验。
1394p-A multicenter study of mutational profiling of Chinese ALK+ nonsmall cell lung cancer patients with acquired resistance to crizotinib using next generation sequencing
试验⼊组42例克唑替尼耐药患者，通过基因检测发现，29%的患者发⽣继发性ALK点突变，14%的患者出现KRAS突变，12%的患者出现EGFR突变，并且还发现了IGF1R, GPR133, CDH18和HSD17B3突变的患者。试验结果为医患朋友提供ALK+肺癌患者克唑替尼耐药机制的新思路。
5、ALK抑制剂对不同ALK融合型肺癌患者的疗效相似。
1395p-Lung cancers carrying distinct ALK fusion variants demonstrate similar responsiveness to ALK tyrosine kinase inhibitors
试验⼊组64例俄罗斯ALK+⾮⼩细胞肺癌患者，患者既往接受过克唑替尼/⾊瑞替尼/艾乐替尼的。试验结果为，EML4/ALK融合1型患者的中位PFS与其他ALK 融合型患者相差不多(19VS21个⽉, p =0.604)， ALK融合“short”型患者的有效率、ALK融合“long”型患者的有效率与其他ALK 融合型患者相差⽆⼏（88%vs77%vs81%，P=0.753）
6、PROFILE 1005的亚组分析：评估克唑替尼对ALK+⾮⼩细胞肺癌⽼年患者的安全性和有效性。筛选患者特征为≥65岁，既往接受过≥1线的全⾝。
1396p-Efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients (Pts) with ALK1 advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) aged≥65 years (y)
65–70岁患者组和>70岁患者组的不良反应分别为：视⼒障碍(54.8% & 45.6%), 恶⼼(50.5% & 57.0%), ⽔肿 (43.0% & 57.0%), 呕吐 (41.9% & 51.9%) 和腹泻(39.8% & 48.1%),⼤部分为1/2级不良反应。ORR,PFS如下图所⽰。
7、PROFILE 1005研究：探究克唑替尼超过⼀年ALK+⾮⼩细胞肺癌的有效性和安全性。
1397p-Long-term safety of crizotinib in previously treated patients (pts) with ALK-positive advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC)
患者均接受过≥1线系统。240例患者克唑替尼1–2 年，248例患者克唑替尼>2 年。1–2年的患者的最常见不良反应和>2 年的患者的最常见不良反应分别为视⼒障碍(65.8% vs69.4%), 恶⼼(57.5% vs 58.1%), 腹泻 (54.2% vs 61.3%)，呕吐 (49.6% vs 46.4%)和⽔肿 (47.1%vs 60.1%)，结果显⽰并没有出现新的安全问题。
8、⼀项对⽐ensartinib和克唑替尼对ALK+⾮⼩细胞肺癌疗效的Ⅲ期临床研究，⼊组患者要求未接受过ALK抑制剂或者接受过⼀线全⾝化疗。
1500TiP-eXalt3: Phase III randomized study comparing ensartinib to crizotinib in anaplastic lymphoma kinase positive non-small cell lung cancer patients
管道内衬试验进⾏中，期待结果。
9.艾乐替尼对⽐克唑替尼初治ALK阳性晚期NSCLC患者的全球III期研究ALEX中针对EML4-ALK 亚组⼈的疗效。
Impact of the EML4-ALK variant on the efficacy of alectinib (ALC) in
untreated ALK1 advanced NSCLC (aNSCLC) in the global phase III
ALEX study。
该结果将得到⼝头报道，后续报道。
三
ROS1突变
1、⼀项克唑替尼ROS1+⾮⼩细胞肺癌疗效真实世界疗效统计
The efficacy and safety of crizotinib in patients with ROS1 positive
advanced stage NSCLC: The real-world experience from Turkey
克唑替尼ROS1阳性的初治及经治的⾮⼩细胞肺癌患者。整体有效率为59.5%，其中CR率为9.5%，PR率为50.0%。疾病控制率为83.3%。中位PFS是13.2⽉，12个⽉的PFS率为53%。中位OS 是25个⽉。
led贴片模组2、克唑替尼ROS1+⾮⼩细胞肺癌耐药机制
102p-Potential resistance mechanisms revealed primary resistance to crizotinib in ROS11 non-small cell lung cancer using next generation sequencing: A multicenter study
分析23例克唑替尼经治的ROS1+肺癌患者，73.9% (17/23)的患者发⽣继发性耐药，13.04% (3/23)的患者发⽣原发性耐药。在原发性耐药患者中，1例患者检测出BCL2L11缺失，1例患者检测出PTEN突变，1例患者检测出KIT突变。继发性耐药患者的PFS显著⾼于原发性耐药患者(14.5 vs. 2.3个⽉, P < 0.001)。
BCL2L11缺失，PTEN突变和KIT突变可能是ROS1+肺癌患者克唑替尼耐药的分⼦机制。
3.劳拉替尼ROS1的晚期NSCLC患者。
Efficacy of lorlatinib in patients (pts) with ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and ROS1 kinase domain mutations。
结果会议当天展⽰，见后续报道
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四
RET融合
1、⼀项评估凡德他尼对RET融合的⾮⼩细胞肺癌患者的有效性和安全性评估
1487p-LURET: Final survival results of the phase II trial of vandetanib in patients with advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer
19例患者每⽇⼝服300mg的凡德他尼，试验结果为，中位PFS为6.5个⽉，中位OS为13.5个⽉，12个⽉的OS率为52.6%。结果显⽰，凡德他尼对对RET融合的⾮⼩细胞肺癌患者具有临床疗效。
2、105p-Detection and clearance of RET variants in plasma cell free DNA (cfDNA) from patients (pts) treated with LOXO-292
