betal５８福建中医药２００９年６月第４０卷第３期ＦｕｊｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＴＣＭＪｕｎｅ２００９，４０（３）
・综述・
章芬１，苏友新２
（１．福建中医学院，福建福州３５０１０８；２．福建中西医结合研究院骨病研究所，福建福州３５０１０８）挂具剥离剂
中图分类号：Ｒ６８４．３文献标识码：Ａ文章编号：１０００－３３８Ｘ（２００９）０２－－００５８—０２
膝骨性关节炎（ｋｎｅｅｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ。ＯＡ）为中老年人的常见病，病｝天Ｉ及发病机制尚未完全明确。其病理特点是关节软骨变性、破坏，软骨下骨硬化，关节边缘和软骨下骨反应性增生。骨赘形成等．１ｊ。许多研究表明．ＩＬ一１与膝ＯＡ以卜病理均密切相关。抑制或减少ＩＬ一 １产生的药物能够缓解膝ＯＡ的症状．减缓膝ＯＡ进展Ｅ２］。现对膝ＯＡ发病中ＩＬ＿１的作Ｈｊ机制及中医药干预概况作一综述。
１ＩＬ－１的生成及效应
ＩＬ一１与膝ＯＡ的关系最先由Ｈｅｒｍａｎ和Ｓａｂｉｓ．ｔｏｎ等ｒ３ｊ发现．他们从膝关节来源的滑膜中分离出一种软骨分解冈子。后来证实为ＩＬ一１。ＷＯＯＤ等。４１在１９８３年首先报到了关节滑液中有ＩＬ一１存在。并随之发现类风湿性关节炎（ＲＡ）和ＯＡ关节滑液中都可以检测到高水平的ＩＬ一１。至此，ＩＬ一１的致病作用逐渐被霞视。 ＩＬ一１是一种激素样多肽．它由多种细胞产生．单核一巨嗜细胞系统是体内产生、分泌ＩＬ一１的主要来源．其它如中性白细胞、Ｂ淋巴细胞、软骨细胞、内皮细胞和纤维母细胞等也可产生。ＩＬ一１可分为ＩＬ—ｌｄ和ＩＬ一１Ｂ２种业型。有学者报道培养的膝关节滑膜细胞，其上清液ＩＬ一１主要以ＩＬ一１Ｂ为主ｒ５】，是构成细胞外ＩＬ一１的主要成分。炎症情况下，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）水平升高，它也能促进ＩＬ一１的上调表达．增加ＩＬ—１１３的合成。另外．关节滑膜细胞也可自行分泌ＩＬ一１Ｂ。Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ等№］在ＯＡ滑膜中发现．即使是甲．期患者，应用免疫组化技术也能发现ｌＬ—ｌＢ存在于关节滑膜衬里层细胞，并使深层组织染。Ｓｈｉｎｍｅｉ等ｍ报道ＩＬ－１８存在于关节软骨细胞中．而在外周ｌｆ『【管及淋巴细 胞聚集的地方则较少。ＩＬ一１１３能促进软骨和滑膜组织金属蛋白酶的表达，包括基质溶酶、胶原酶、组织纤维蛋白溶酶激活剂等．能够辅助Ｂ细胞生长．诱导内皮细胞粘附冈子的表达。能够抑制软骨细胞Ｉ型前胶原ｍＲＮＡ的表达和蛋白多糖的合成，同时具有促进骨吸收作用。免疫组化显示，在正常人软骨细胞中，ＩＬ—ｌ仅存在于软骨表层的细胞中．但是在膝ＯＡ软骨组织中。中、上层细胞及细胞外基质均可见强阳性的ＩＬ一１ｄ和ＩＬ一１Ｂ，说明膝ＯＡ可能存在有某些刺激因素并加速了ＩＬ—Ｉ的转录后过程。
1-甲基环戊醇２ＩＬ－１与膝ＯＡ
ＩＬ一１对膝ＯＡ的影响是全方位的㈣。从改变软骨细胞正常结构和功能。促进软骨细胞凋亡发生，降收稿日期：２００９一Ｏｌ—１０
基金项目：福建省发展与改革委员会产业技术研究开发项Ｈ（２００４—１７）作者简介：章芬（１９８４一），女，硕十研究乍．主要从事骨伤基础研究，
通讯作者：苏友新（１９６９一）．男。教授，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｕｙｏｕｘｉｎ７７７＠ｈｏｔｍａｉｌ．ＣＯＩｌｌ
解软骨细胞基质，参与滑膜炎性病变及影响骨代谢等多方面发挥作用ｒ９］。
led外露灯２一对基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）的影响大多数学者认为．ＩＬ—ｌ对软骨的破坏作用可能与刺激ＭＭＰｓ合成与活性有关。ＭＭＰｓ是指一系列生理情况下可降解细胞外基质及基底膜的内肽酶的总称，通常由成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、关节软骨细胞、滑膜细胞及肿瘤细胞产生。对ＭＭＰｓ在正常与疾病组织的作用研究认为，其在软骨的生理苇建与病理的破坏中具有重要意义。多种ＭＭＰｓ均对关节软骨细胞外基质有降解作用，使关节软骨肿胀，抗外力作用下降’１们。ＭＭＰｓ的生物活性是通过生理抑制剂和激活剂来控制的。抑制剂主要是金属蛋白酶抑制因子（ＴｌＭＰ）．已发现ＴＩＭＰｓ有４种，各种ＴｌＭＰｓ对ＭＭＰｓ的抑制强度明显不同。目前比较一致的看法是膝ＯＡ软骨中ＴＩＭＰ—ｌ与ＭＭＰｓ之间失衡，是引起软骨分解的主要机制。膝ＯＡ软骨中使ＭＭＰｓ活性增加的物质已被提出，它是胞浆素原激活物（ＰＡ），而ＰＡ又受胞浆素原激活物抑制物（ＰＡｌ一１）的控制。体外实验征实．ＩＬ一１促ＭＭＰｓ合成，抑制ＴＩＭＰ一１产生，同时通过ＰＡ的分泌，促进ＭＭＰｓ的活化，并抑制胞浆素原激活物抑制物（ＰＡｌ—１）的合成，导致膝ＯＡ中胞浆素和ＭＭＰｓ的激活．进一步加强对软骨的破坏作用。另外，细胞核ＯＮＣＯ基因（ｃ—Ｆｏｃ，ｃ—Ｊｕｎ，ｃ—Ｍｙｃ）蛋白产物亦可作为调节阑子，通过ＩＬ—ｌ诱导ＭＭＰｓ基因的表达。产生软骨组织内降解。
２．２对软骨代谢的影响ＩＬ一１对关节软骨细胞代谢的十扰作用主要表现为抑制透明软骨特征性ＩＩ、ＩＸ型胶原蛋白的合成．而使软骨细胞变性，抑制软骨细胞增殖及合成蛋白聚糖．这种十扰作用
往往比促进软骨的降解作用在膝ＯＡ发生过程中显得更为重要。有学者发现在原代培养的人肋软骨细胞中观察到ＩＬ一１降低软骨特异性ＩＩ型和Ｉｘ型胶原的合成．同时伴有ＩＩ和ＩＸ前胶原ｍＲＮＡ水平的持续低下［１１１：同时．研究表明ＩＬ一１降低ＩＩ型胶原ｍＲＮＡ的水平不是南于刺激前列腺素Ｅ：（ＰＧＥ：）产生的结果１２］。２．３对滑膜的影响尽管膝ＯＡ病因复杂并存在争议。ｆＦｌ该病总伴有不同程度的滑膜炎症。在膝ＯＡ中．滑膜炎症是多岗素作』ｔｊ产生的继发改变。有报道在实验动物关节腔内注射苇组ＩＬ—ｌ可诱发以单核细胞浸润、纤维渗出为主的慢性滑膜炎。在关节滑膜细胞的体外培养实验中发现。正常的滑膜细胞只产生微量的ＩＬ一１．而膝ＯＡ患者的滑膜组织．分泌ＩＬ－ｌ的表现明显活跃。ＩＬ一１又可刺激滑膜增生。产生胶原酶及ＰＧＥ：，增加溶质素分泌，促进滑膜细胞粘附因子（ＩＣＡＭ一１）的表达，从ｆｎｉ进一步加蓖膝ＯＡ病变的进展。１ｘ。ＩＬ－１刺激成纤维细胞Ｉ型胶原的合成，可
万方数据
第３期章芬等：膝骨性关节炎中ＩＬ＿１的调控及其干预进展５９
能是膝ＯＡ滑膜纤维化数量增加的原因［１４１。
２．４对骨赘形成的影响近年来实验中发现，关节内注射ＩＬ一１可导致关节软骨周围骨赘形成。９】。ＩＬ—ｌ参与骨赘形成的具体机制尚不十分清楚。已知骨形态发生蛋白（ＢＭＰ）可在肌肉组
织中诱导异位骨化，但在植入ＢＭＰ的肌肉处注射抗ＩＬ—ｌ的单克隆抗体或多克隆抗体．就会使ＢＭＰ诱导异位骨化失败，这也从一个侧面说明ＩＬ一１可能与膝ＯＡ的骨刺或骨唇形成有关。
２．５对软骨细胞的影响目前有学者认为细胞囡子对软骨细胞的作朋包括细胞膜相关的高亲和力受体和特异性受体识别外因子信号，信息通过转信号肽传入细胞质和细胞核改变等方面。ＩＬ一１仅和ＩＬ一１ｐ通过结合细胞表面特异性受体，可能在许多急慢性膝ＯＡ的发病机制中发挥重要作用。
总之．ＩＬ—ｌ对膝ＯＡ发病过程的影响是多方面的［Ⅲ。通过适当的起到阻断ＩＬ—ｌ的作用，对于延缓膝ＯＡ的病变发展具有重要意义。
３与干预ＩＬ－１有关的膝ＯＡ中医药
３．１中药内治法苏友新等［１６］用壮骨健膝方（补骨脂、骨碎补、熟地黄、马钱子等）膝ＯＡ，研究表明。该方能有效改善膝ＯＡ症状，患者膝关节滑液中的ＩＬ－１Ｂ水平较前有非常明显的降低，并分析认为这可能与该方对关节软骨起保护和修复作用有关。刘英杰等［１７ｉ用独活寄生汤方膝ＯＡ，通过实验观察也发现关节液中ＩＬ—ｌ含量下降，患者症状改善。疼痛减轻，有较好的作用。
３．２中药外敷疗法药物经皮肤直接吸收，作用于局部的药物浓度高．起效快。实验观察表明，中药
空调消声器外敷疗法可改善局部血液和淋巴液的循环，降低关节液中的ＩＬ—ｌ的浓度而起到止痛、消肿、减少粘连作用。节晓光等［１８１朋荣筋汤（黔淫羊藿、灯盏花、艾叶、红花、花椒、川芎等）以以上药物布包，水煎２次，将药汁于一起．外敷兔膝．每次半小时。兔膝关节液中ＩＬ＿ｌ显著降低．兔膝ＯＡ功能恢复良好，明显优于对照组，疗效显著。
４药物关节内注射防治膝ＯＡ
王巨等Ｉｔ９］采用透明质酸钠（ｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ，ＳＨ）关节腔注射兔膝ＯＡ，结果显示兔膝关节液ＩＬ—ｌ浓度降低，软骨破坏减轻，滑膜炎症明显抑制，ＯＡ病理明显改善。廖瑛等∞１采用关节镜下冲洗与透明质酸钠注射早、中期膝ＯＡ观察表明，关节腔冲洗不但清除了骨碎屑和坏死组织。减轻活动时骨碎屑或游离体撞击关节面引起的疼痛。同时可降低关节液中ＩＬ一１、ＮＯ的浓度．减少炎性因子对关节组织的损伤。
５与ＩＬ＿１有关的防治膝ＯＡ的生物学药物
５．１ＩＬ－１Ｒａ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）ＩＬ一１Ｒａ是ＩＬ一１的抑制物．能阻断ＩＬ一１的生物活性，还可阻断金属蛋白酶的释放．具有软骨保护作朋ｆ２¨。人们发现膝０Ａ患者关节液中ＩＬ一１Ｒａ水平下降，故补充ＩＬ＿ＩＲａ可能是ＯＡ的途径之一。
５．２ＩＬ—ｌ抑制剂（｜ＤＩＬ—ｌ合成和分泌的抑制剂：主要有抑制其转录和分泌的皮质类醇．抑制其表达的抗炎药物干扰素（ＩＦＮ）和环氧合酶抑制荆，抑制其合成的促进软骨修复冈子（如ＩＬ一４）等。②ＩＬ一１信号转导的抑制剂：ＩＬ一１结合受体后的信号传导过程极其复杂。涉及的酶有ＩＬ—ｌ受体相关蛋白酶、诱生型一氧化氮合酶、磷脂酶Ａ２等。故这些酶的干预因素也对膝ＯＡ的防治具有意义。
６小结
ＩＬ一１在膝ＯＡ病变中发挥了不可忽视的作用。可以设想．如能在膝ＯＡ病理变化的甲Ｉ期．采用方法减少ＩＬ＿１的产生和释放．中和已经产生的ＩＬ—ｌ，降低ＩＬ—ｌ与细胞膜受体结合的机会．则可能阻止或延缓其病理进展。中医药方法多样，有药物、针灸、推拿、熏洗、敷贴、中药针剂关节内注射等，它们对ＩＬ一１的影响目前研究尚不够深入。相信随着研究的开展。不但有助于更深入透彻地了解ＯＡ的发病机制，也势必对ＯＡ的产生积极影响。
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