·14·
《实用器官移植电子杂志》 2020年1月第8卷第1期 Prac J Organ Transplant （Electronic Version ），January 2020，Vol.8，No.1
·述评·
超前止水后浇带肠道菌在器官移植免疫抑制剂个体化中的作用 缪丽燕，张彦（苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215006） DOI ：10.3969/j.issn.2095-5332.2020.01.003
电子标签读写器
基金项目：国家自然科学基金（81803628，81903716）；江苏省医学重点人才项目（ZDRCA2016048）
通讯作者：缪丽燕，Email ：
器官移植是迄今终末期器官功能衰竭最为理想的手段，移植后应用他克莫司、环孢素、霉酚酸、雷帕霉素等免疫抑制剂(immunosuppressant，
IMS)是预防移植排斥反应的主要策略［1-3］。IMS 窗较窄、个体差异大［4］。在探索IMS 个体化的过程中，大多数研究集中在遗传变异如何调控其对IMS 的反应上。基于血药浓度监测、 药物基因监测的个体化以及临床症状的早期识别有助于大大减少不良事件的发生［5-6］，然而， 尽管一些证据明确表明代谢酶(CYP3A4/3A5、UGT1A9)或药物转运蛋白(ABCB1、ABCC2、SLCO1B1) 等相关基因多态性与一些IMS 药动学或不良反应相关，在众多的遗传标志物中，仅有CYP3A5*3突变在他克莫司的剂量预测方面得到广泛的 认可［7］。
33ri
捕蟹笼越来越多的证据表明，肠道菌不仅参与了宿主代谢、免疫调节等多种生理过程，而且参与调节宿主对药物的反应，成为药物疗效和毒性个体差异的潜在关键点之一［8-10］。由于肠道菌与宿主免疫系统复杂的相互作用，肠道菌引起药物个体差异的潜在途径有很多［11］， 对于IMS，影响途径可能包括：肠道菌对IMS 或生物转化，调节宿主对IMS 的代谢或转运， 肠道菌的免疫调控，肠道菌对IMS 作用的反馈等，所有这些都会影响IMS 反应，导致IMS 疗效和毒性的个体差异。本文通过阐述肠道菌与器官移植常用IMS，如他克莫司或环孢素、 霉酚酸、雷帕霉素等个体化中的相关研究报道，旨在为器官移植IMS 个体化及研究提供新的 思路。
1 肠道菌对IMS 药动学/药效学的影响1.1 直接作用
1.1.1 肠道菌直接代谢：肠道菌共编码的基因比人类基因组多150倍，其中包括丰富的酶库，这些
deepbit酶具有代谢药物的潜力，从而影响药物的药理作用。他克莫司具有较强的脂溶性，难溶于水， 口服吸收快，生物利用度低且存在较大的个体差异（生物利用度5% ~ 67%，平均为25%）。在临床实践中很早就发现持续性腹泻［12］或合并使用抗菌药 物时［13-14］，他克莫司谷浓度会显著增加。考虑持续性腹泻和合并使用抗菌药物都可能会不同程度地引起肠道菌紊乱，由此推测肠道菌可能是导致他克莫司药动学差异的一个重要因素。 Lee 等［15］学者首先证实了这一点：在他克莫司剂量需求较高的肾移植患者中F. prausnitzii 的丰度明显高于剂量较低的患者（11.8%比0.8%），并且 F. prausnitzii 丰度与他克莫司剂量需求呈现正相关（R ＝0.57）。来自同一研究团队的学者为阐述相关机制，检测了F.prausnitzii 和其他肠道中丰富的细菌是否能够代谢他克莫司，结果表明： 他克莫司与F. prausnitzii 孵育可产生两种化合物(M1/M2，主要为M1)，而与肝微粒体孵育时未观察到这两种化合物［16］。利用液相质谱核磁共振进行分离、纯化和结构解析，表明M1是他克莫司的C-9酮还原产物。利用人外周血单核细胞进行的药理活性测试表明，M1免疫抑制效力比他克莫司低 15倍。为了确定其他肠道细菌是否能将他克莫司转化为M1，作者在体外检测了已知人类肠道中丰度较高的四种菌目（梭菌目、丹毒菌目、拟杆菌目
和双歧杆菌目） ［17］
中22种人肠道细菌。结果表明，
梭菌目可广泛代谢他克莫司为M1，拟杆菌目细菌可少量代谢他克莫司为M1，双歧杆菌目细菌不能将他克莫司代谢为M1，在健康成人和肾移植受者的粪便中均证实了他克莫司向M1的转化。以上研鸟笼的制作
